Omim Entry – # 607872-kromosom 1p36 deletionssyndrom

TEXT

ett taltecken (#) används med denna post eftersom det representerar ett sammanhängande gendeletionssyndrom orsakat av haploinsufficiens hos ett antal gener.

beskrivning

den konstitutionella borttagningen av kromosom 1p36 resulterar i ett syndrom med flera medfödda anomalier och mental retardation (Shapira et al., 1997). Monosomi 1p36 är det vanligaste terminala deletionssyndromet hos människor, som förekommer hos 1 av 5 000 födda (Shaffer och Lupski, 2000; Heilstedt et al., 2003).

Se även neurodevelopmental störning med eller utan anomalier i hjärnan, ögat eller hjärtat (NEDBEH; 616975), som visar överlappande egenskaper och orsakas av heterozygot mutation i rere-genen (605226) på proximal kromosom 1p36.

kliniska egenskaper

Bedell et al. (1996) citerade rapporter om 11 barn som har beskrivits med 2 eller flera syndrom med överlappande fenotyper och variationer av följande egenskaper: kortväxthet (9 av 10), framträdande panna (9 av 9), brakycefali (7 av 7), mikrocefali (10 av 11), midface hypoplasi (10 av 10), framträdande käke/haka (11 av 11), dysplastisk pinna (6 av 7), hörselnedsättning (3 av 11), medfödd hjärtsjukdom (7 av 11), hypotoni (11 av 11), DD/MR (11 av 11), ansikts klyvning (4 av 11) och tidig död (3 av 11). Alla patienter var associerade med en deletion av den terminala korta armen av kromosom 1.

baserat på de 13 ämnen som beskrivs av Shapira et al. (1997), ansiktsegenskaper hos syndromet inkluderar djupa ögon, platt näsbrygga, asymmetriska öron och spetsig haka. Ytterligare kliniska egenskaper inkluderar anfall, kardiomyopati, utvecklingsfördröjning och hörselnedsättning (Slavotinek et al., 1999; Shaffer och Heilstedt, 2001).

Heilstedt et al. (2003) rapporterade 62 patienter med monosomi 1p36. Trettio undersöktes systematiskt genom ett specifikt protokoll inklusive hörselutvärderingar, palatala och oftalmologiska undersökningar, ekokardiogram, neurologiska bedömningar och sköldkörtelfunktionstester. Orofacial clefting anomalier var närvarande i 5 av 30 (17%); hypermetropi var närvarande i 20 av 30 (67%). Sex av 30 (20%) hade hypotyreos. Alla 30 hade utvecklingsfördröjning och mental retardation. Tjugosex av 30 (87%) hade hypotoni. Orofaryngeal dysfasi var närvarande hos 21 av 29 (72%). En historia av dilaterad kardiomyopati i spädbarn var närvarande hos 7 personer (23%). I inget försämrades tillståndet med tiden. Tretton patienter (43%) hade en strukturell hjärtfel, oftast patent ductus arteriosus. Vissa hörselskador var närvarande hos 82% av patienterna, vilket var sensorineural typ i nästan alla.

Tan et al. (2005) rapporterade en 16-årig pojke med funktioner i Cantu syndrom (239850) som befanns ha en distal 1p36-radering. Pojken hade också funktioner som inte tidigare beskrivits i något syndrom, inklusive hyperkolesterolemi, typ II-diabetes, återkommande benfrakturer och icke-alkoholisk steatohepatit.

Neal et al. (2006) rapporterade en 3-årig tjej som hade utvecklingsförsening, Duane syndrom anomali, hörselnedsättning, milda dysmorfa ansiktsdrag inklusive bakre roterade och något låga öron och en bred näsbrygga och skolios. Mr – hjärnavbildning avslöjade vänster periventrikulär nodulär heterotopi (se PVNH1; 300049), trunkering av rostrummet i corpus callosum, lätt ventrikulär utvidgning och fläckiga områden med hyperintensitet som överensstämmer med försenad myelinering. FISH-analys upptäckte en deletion av 1p36 med förlust av heterozygositet mellan D1S468 och D1S450, vilket indikerar högst en 9.6-Mb radering region på 1pter-p36.22. Sekvensering av FLNA-genen (300017), som har visat sig orsaka PVNH1, avslöjade inga förändringar i kodningsområdet hos denna patient.

Battaglia et al. (2008) utvärderade 60 patienter med 1p36-deletionssyndromet (41 kvinnor och 19 män). Mikrocefali rapporterades hos 95% av patienterna, och alla patienter hade raka ögonbryn, djupa ögon, hypoplasi i mitten, bred näsrot/bro, lång Filtrum och spetsig haka. Andra dysmorfa funktioner inkluderade mikrobrachycephaly (65%), epicanthus (50%), stor senstängande främre fontanel (77%) och bakre roterade låguppsatta onormala öron (40%). Brachy / camptodactyly och korta fötter var framträdande. Hjärtfel var närvarande i 71%, inklusive 23% med kardiomyopati utan kompaktering. Andra fynd inkluderade visuell ouppmärksamhet (64%), visuella avvikelser (52%), sensorineural dövhet (28%), skelettavvikelser (41%), onormala könsorgan (25%) och njuravvikelser (22%). Åttioåtta procent hade anomalier i centrala nervsystemet: 44% hade anfall och 95% hade hypotoni. Alla patienter hade utvecklingsfördröjning med dåligt eller frånvarande tal och 47% hade en beteendestörning. Gradvisa utvecklingsframsteg observerades hos alla patienter över tiden.

Rudnik-Schoneborn et al. (2008) rapporterade en 8 månader gammal tjej med mikrocefali och en hjärnmissbildning i mittlinjen som hade en interstitiell deletion av 1p36 på konventionell kromosomanalys; FISH and array CGH-analys dokumenterade en 8.7-Mb-deletion som omfattade 1p36.23-p36.13. Brain Mr vid 5 års ålder avslöjade agenes av den främre kommissuren och rostral corpus callosum och partiell agenes av septum pellucidum. Författarna uppgav att denna strukturella hjärndefekt inte tidigare hade beskrivits i proximal 1p36-radering.

Bursztejn et al. (2009) rapporterade en 8-årig flicka med en initial klinisk diagnos av Aicardi syndrom (304050) som därefter befanns bära en de novo 11.73-Mb terminal deletion av kromosom 1p36, vilket reviderade diagnosen. Hon hade början av infantila spasmer vid 3 års ålder, bilateralt pupillkolobom, agenes av corpus callosum och försenad psykomotorisk utveckling. Andra funktioner inkluderade djupa ögon, låguppsatta och bakre roterade öron, brachydactyly och hypertrichos. Hon hade också interatrial och trabekulerad interventrikulär kommunikation. Deletionen befanns inträffa på moderns kromosom under oogenes. Rapporten betonade den fenotypiska överlappningen mellan 2-störningarna.

D ’ Angelo et al. (2010) beskrivs 9 orelaterade patienter med de novo deletioner av distal 1p36 varierar i storlek från 2,2 till 10,2 Mb. Fyra raderingar som kunde studeras inträffade på moderns allel. Fyra av patienterna fastställdes från en större grupp av 154 patienter med psykomotorisk fördröjning associerad med hyperfagi och fetma, vilket tyder på att detta är en ytterligare variabel egenskap hos monosomi 1p36. Fem av patienterna fastställdes från en större grupp av 83 patienter som misstänktes ha monosomi 1p36 på grund av mental retardation. Tre av patienterna med fetma hade inte de typiska ansiktsegenskaperna hos monosomi 1p36 och hade något mildare kognitiv försämring. D ’ Angelo et al. (2010) föreslog involvering av prkcz-genen (176982), som raderades hos alla patienter, men noterade också möjligheten till en positionseffekt.

Dod et al. (2010) rapporterade en 25-årig man med monosomi 1p36 som utvecklade symtom på vänster ventrikulär noncompaction (lvnc; 604169) som vuxen. I spädbarn och barndom hade han svår utvecklingsfördröjning, ansiktsdysmorfism, anfall och en kardiomyopati med låg utstötningsfraktion (15 till 20%). Han hade också skolios och spastisk quadriparesis.

cytogenetik

Heilstedt et al. (2003) utvärderade deletionsstorlekarna hos 61 personer med monosomi 1p36 från 60 familjer med användning av en contig av överlappande storinsatskloner för de mest distala 10,5 Mb 1p36. De hittade rena terminala deletioner, interstitiella deletioner, derivatkromosomer och mer komplexa omarrangemang. Även om vissa kluster av brytpunkter demonstrerades fanns det ingen enda gemensam Brytpunkt. De fann att 60% av de novo 1p36 terminala deletioner uppstod från den maternellt ärvda kromosomen.

Heilstedt et al. (2003) konstaterade 62 patienter med raderingar av 1p36 från 61 familjer. De flesta av deletionerna inträffade på den maternellt härledda kromosomen. De identifierade terminala deletioner, interstitiella deletioner, derivatkromosomer och komplexa omarrangemang. Retroaktivt kunde 98% av deletionerna identifieras genom rutinmässig kromosomanalys med noggrann uppmärksamhet på 1p36. Utvecklingsfördröjning / mental retardation var den vanligaste kliniska indikationen. Ökat moderserum alfa-fetoprotein (AFP; 104150) detekterades i 4 av de 5 prenatalt diagnostiserade fallen. Moderns ålder vid det drabbade barnets födelse var signifikant lägre än den allmänna amerikanska befolkningen. Fotografiet av en patient visade platt näsbrygga och näsa, med spetsig haka.

för att ytterligare avgränsa genotyp/fenotyp korrelationer i monosomi 1p36, Redon et al. (2005) tillämpad mikroarraybaserad jämförande genomisk hybridisering, med användning av en Överlappande klonmikroarray som täcker 99,5% av den eukromatiska delen av kromosom 1, till 6 patienter med kliniska egenskaper som är karakteristiska för monosomi 1p36. Deletioner bekräftades hos alla patienter. Två patienter som visade mycket liknande egenskaper (ansiktsegenskaper och mental retardation) hade distinkta och icke-överlappande 1p36-raderingar. Redon et al. (2005) föreslog att monosomi 1p36-syndromet kan bero på en positionell effekt av 1p36-omarrangemanget snarare än haploinsufficiency av angränsande gener i den borttagna regionen.

Monosomi 1p36 kännetecknas av markant variation i storleken på deletionerna, utan vanliga brytpunkter. I en genomgång av sjukdomen, Gajecka et al. (2007) fann ingen korrelation mellan borttagningsstorleken och antalet observerade kliniska egenskaper. En bedömning av 1p36-raderingar visade att de flesta (52 till 67%) var rena terminala raderingar, följt av interstitiella raderingar (10 till 29%), obalanserade translokationer (7 till 16%) och komplexa omarrangemang (7 till 12%).

El-Hattab et al. (2010) beskrev en spädbarnsflicka med OEIS-komplex (258040) och kromosom 1p36-radering som visade egenskaper hos båda störningarna, inklusive omphalocele, cloacal exstrofi, imperforat anus, sakrala segmenteringsdefekter, njurfel och malrotation, genitala anomalier, diastas av symfys pubis, mikrobrachycephaly, stor främre fontanel, hjärtseptumdefekter, ribbfusion, lemmedeformitet, utvecklingsfördröjning och typiska ansiktsdrag. Vid 12 månaders ålder utvecklade patienten tarmobstruktion som utvecklades till septisk chock och multiorganfel och hon dog. Kromosomal mikroarrayanalys detekterade en 2,4 Mb terminal deletion av kromosom 1p.det fanns inga tecken på uniparental disomi. El-Hattab et al. (2010) föreslog att OEIS-komplexet kan orsakas av recessiv mutation av en gen som ligger i 1p36-regionen, med raderingen som avslöjar en mutation som ligger på den intakta homologen; de noterade emellertid att detta var det första rapporterade fallet av OEIS-komplexet i samband med en 1p36-radering och att det också var möjligt att detta fall representerade chansen att 2 oberoende förhållanden uppstod.

i 2 systrar som ursprungligen beskrevs av Graham et al. (2004) och who uppvisade funktioner i Warburg Micro syndrome (se 600118), inklusive mikrocefali, katarakt, mikrokornea, kortikal blindhet, ökad frontal kortikal tjocklek, förstorade ventriklar, förenklat oregelbundet gyralt mönster, generaliserad hypotoni, kramper, djup mental retardation, hypoplastisk labia minora, hypertrichos och postnatal tillväxt retardation, Handley et al. (2013) identifierade en obalanserad mikrodeletion/mikroduplicering med kromosomer 1p36 och 21q22. Det var ungefär 6,9 – till 7.1-Mb-deletion från kromosom 1p36.33 till 1p36.23, innehållande den kritiska regionen för 1p36 – deletionssyndrom, samt en cirka 5,6-till 6,0 Mb-duplicering från 21q22. 3 till 21qter, distalt till Downs syndrom (190685) kritisk region. Föräldrakaryotypning bekräftade att systrarnas far var bärare av en balanserad translokation. Genotypning av mikrosatelliter som täckte 1p36-deletionsintervallet hos båda systrarna avslöjade distinkta maternella haplotyper, vilket utesluter möjligheten att en ny recessiv gen bidrog till fenotypen.

diagnos

Heilstedt et al. (2003) föreslog en flerstegsmetod i fall av monosomi 1p36 för att ge den mest exakta rådgivningsinformationen: för det första identifiering av radering av 1p36 genom noggrann cytogenetisk analys och fisk med en sond som innehåller CDC2L1 locus (176873); för det andra telomerregionspecifik fisk för att identifiera derivatkromosomer; och för det tredje, fisk med hjälp av informativa sonder i föräldrarna till de med derivatkromosomerna för att avslöja föräldratranslokationer (uppenbarligen betydande för genetisk rådgivning). Slutligen är klinikens misstanke om en diagnos av monosomi 1p36 ovärderlig för att leda till korrekt diagnos.

Prenatal diagnos

Campeau et al. (2008) beskrev 2 patienter med monosomi 1p36-syndrom som hade hjärnavvikelser, särskilt hydrocephalus och ventrikulomegali, detekterade genom prenatal ultraljud. I 1 patient visade amniocentes och karyotyping inte raderingen, vilket blev uppenbart endast genom att använda array jämförande genomhybridisering. En genomgång av tidigare rapporterade fall visade att hjärnavvikelser är frekventa, om inte konsekventa, fynd i detta borttagningssyndrom. Sådana abnormiteter innefattar hydrocephalus, polymicrogyria, cerebral atrofi och agenes av corpus callosum. Campeau et al. (2008) noterade att vissa små eller interstitiella borttagningar kanske inte identifieras med standardmetoder.

Molekylär Genetik

Bedell et al. (1996) karakteriserade vidare regionen för deletion hos en patient med karyotypen 46,XY, del(1) (p36.3) och identifierade en gen som kartlägger inom den borttagna regionen, den disheveled-1-genen (DVL1; 601365). Författarna spekulerade i att denna gen kan spela en roll i patogenesen av de observerade syndromen genom haploinsufficiency eller genom genomisk imprinting.

Windpassinger et al. (2002) kartlade gamma-aminosmörsyra a-receptordelta-subenhetsgenen (GABRD; 137163) till kromosom 1p36.33, inom den kritiska regionen för genförlust för 1p36-deletionssyndromet. Eftersom genen kodar för en GABA-kanal i hjärnan föreslog författarna att det kan vara en kandidat för de neuroutvecklingsmässiga och neuropsykiatriska anomalierna som ses i syndromet.

Rosenfeld et al. (2010) rapporterade 5 patienter med 200 till 823 kb överlappande interstitiella deletioner av kromosom 1p36.33 associerade med klassiska särdrag hos syndromet, inklusive mental retardation, dysmorfa egenskaper, hypotoni, beteendeavvikelser och kramper. Den minsta överlappningsregionen var 174 kb och omfattade 5 gener, varav 1 kan vara involverade i signalering i neuroner (GNB1; 139380). Två av patienterna med anfall hade raderingar av GABRD och 3 patienter hade raderingar av PRKCZ (176982) och SKI (164780).

hos 17 av 18 patienter med deletion i kromosom 1p36 som visade tecken på hjärtmuskelsjukdom, inklusive vänster ventrikulär noncompaction (LVNC) eller kardiomyopati (se 615373), Arndt et al. (2013) anpassade regionerna för kromosomförlust och identifierade ett delat borttaget intervall vid chr1:3,224,674-3,354,772 bp (GRCh37) som endast involverade en enda gen, PRDM16 (605557). Sekvensering av PRDM16 hos LVNC-proband eller posttransplantationspatienter med dilaterad kardiomyopati identifierade 7 mutationer (se t.ex. 605557.0001-605557.0006) som inte fanns i kontroller eller exome-sekvenseringsdatabaser. Hos 14 av de 18 patienterna med en deletion i kromosom 1p36 raderades SKI-genen också; analys av SKI i en oberoende LVNC-kohort avslöjade emellertid inga mutationer.

De Leeuw och Houge (2014) uppgav att resultaten av deras analys av de bevis som presenterades i tidningen av Arndt et al. (2013) stödde inte slutsatserna från dessa författare, och att det var osannolikt att PRDM16 (605557) är en orsak till kardiomyopati i 1p36 deletionssyndrom. Arndt et al. (2013) enades om att haploinsufficiency av PRDM16 är en osannolik eller ovanlig orsak till kardiomyopati i 1p36 deletionssyndrom. De citerade emellertid 3 ytterligare oberoende bevislinjer som stöder PRDM16: s roll i kardiomyopati: för det första PRDM16-mutationer i icke-syndromiska former av vänster ventrikulär icke-komprimering (604169); för det andra ett mycket signifikant överskott av skadliga PRDM16-varianter vid vuxendilaterad kardiomyopati (115200); och för det tredje in vivo modelleringsdata för flera PRDM16-varianter i zebrafisk.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.