Rec Uma interrupção revela conversa cruzada entre o reparo de DNA e o dano da membrana, bomba de efluxo de atividade, formação de biofilme em Mycobacterium smegmatis

a Tuberculose (TB) causada pelo Mycobacterium tuberculosis (MTB) emergiu nas últimas décadas como uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo. O peso da tuberculose é alarmantemente elevado, com um terço da população mundial afectada, tal como referido pela OMS. O tratamento de curta duração com um antibiótico é uma arma poderosa para tratar a infecção de uma estirpe suscetível de MTB, no entanto; MTB desenvolveu resistência aos medicamentos anti-TB, o que é uma crescente crise de saúde global. Assim, há uma necessidade urgente de identificar novos alvos de drogas. RecA é uma proteína de 38 kilodalton necessária para a reparação e manutenção do DNA e regulação da resposta SOS. O objetivo deste estudo é compreender o efeito da ruptura do gene RecA (mutante deletado ΔdisA do estudo anterior) em um modelo substituto para MTB, Mycobacterium smegmatis. Este estudo demonstrou que a interrupção da RecA provoca uma maior susceptibilidade à rifampicina e à geração de SRO, conduzindo à peroxidação lipídica e à diminuição da homeostase das membranas, tal como demonstrado pela permeabilidade alterada das membranas celulares e pela actividade da bomba de efluxo. A análise lipidómica baseada na espectrometria de massa revelou diminuição das moléculas de ácido micólico, dos manosidos fosfatidilinositol (PIM), do dimicocerosato de Ftiocerol (DIM). Além disso, a formação de biofilmes foi consideravelmente reduzida. Além disso, validamos todos os fenótipos perturbados pela RT-PCR, que mostraram uma boa correlação com os testes bioquímicos. Por último, o mutante RecA revelou uma infecciosidade reduzida na Caenorhabditis elegans, ilustrando a sua vulnerabilidade como alvo antimicobacteriano. Em conjunto, o presente estudo estabelece uma ligação entre a reparação do ADN, a formação de efluxo de droga e a formação de biofilm e valida a RecA como um alvo efectivo de droga. São necessários estudos complexos para melhor compreender e explorar esta oportunidade terapêutica.

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