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Discussão

o melhor de autores’ de conhecimento, este é o primeiro relato na literatura sobre a eficácia do retal de ozônio em pacientes com grave COVID-19 pneumonia tratada neste novo SARS-CoV-2 pandemia. O ozônio Rectal melhorou os sintomas clínicos, bioquímicos e radiológicos nos resultados preliminares em uma pequena série de pacientes.

até à data, de mais de 80 estudos que tentam encontrar alternativas terapêuticas eficazes para a gestão da pandemia de SARS-CoV-2 e da infecção de COVID-19, apenas três estudos consideram o ozono, e todos eles se aplicam à auto-hemoterapia como terapêutica biologicamente eficaz . No que nos diz respeito, não existem estudos que postulem o ozono rectal como uma alternativa útil na gestão da pneumonia COVID-19 . A importância do estudo subsiste no protocolo inédito e inovador.

nosso grupo de estudo já identificou até 4 propriedades que seriam biologicamente úteis para lidar com as complicações derivadas desta infecção COVID-19 (replicação viral, estresse oxidativo, hiperinflamação ou tempestade de citocinas e hipoxia) . O protocolo de estudo destas propriedades foi recentemente publicado, dada a situação de pandemia, devido à relevância do estudo para o tratamento da infecção pela SARS-CoV-2 e pneumonia devido à COVID-19 (tabela (quadro 11).

a melhoria clínica observada na pequena série de doentes confirma que as propriedades que tínhamos razoavelmente postulado são eficazes na gestão das complicações desta infecção (SARS-CoV-2) , e que estão de acordo com as propriedades do ozono sugeridas por Martinez-Sanchez , Conti e Marini .As nossas observações estão de acordo com os relatórios sobre casos clínicos observados na China, Itália e Espanha . Todos os casos foram tratados pela auto-hemoterapia do ozono, e nenhum dos casos foi tratado pela terapia rectal do ozono.

em Itália, foi notificada melhoria em 39 doentes num primeiro relatório, e após 71 doentes (num segundo relatório), tratados com ozono através de autohemoterapia no tratamento de doentes com pneumonia COVID-19 . Os autores relataram melhoria na situação clínica geral, normalização da temperatura, diminuição da CRP, melhora da saturação de O2 e diminuição do suporte de O2 .

Um relatório de um caso clínico, na China, mostrou em um de 49 anos de pacientes com pneumonia grave e admitidos à UTI (unidade de terapia intensiva), após 5 sessões de ozônio por auto-hemoterapia, a melhoria clínica evidente desde o início, o efeito da terapia de ozônio sobre a oxigenação do tecido, (avaliado pelo sangue arterial de gás) durou cerca de 9 h, e o paciente com êxito foi extubada e transferidos para a Medicina Interna da Ala. Observou-se uma diminuição significativa no D-dímero, fibrinogénio e CRP, para além de uma diminuição na IL-6 e PCR negativa de SARS-CoV-2 obtida por esfregaço nasal .

na China, em outro relatório preliminar de dois pacientes graves com COVID-19 tratados por 7 sessões de autohemoterapia, Zheng et al. declararam que ambos os doentes remisseram os sintomas clínicos e os sinais laboratoriais e radiológicos anormais. Além disso, os doentes foram descarregados com testes de RT-PCR negativos para SARS-CoV-2. Estes dois casos foram comparados com outros dois que não foram tratados pelo ozono. Uma vez que todos os quatro pacientes seguiram as Diretrizes chinesas para a gestão do COVID-19, espera-se que a terapia com ozônio seja responsável pelos bons efeitos observados nos casos de autohemoterapia com ozônio .

em Espanha, o Dr. Alberto Hernández publicou o caso de um paciente de 49 anos com pneumonia grave que necessitava de ventilação mecânica com admissão na UCI, e em quem o ozono (autohemoterapia) foi prescrito como último recurso. O paciente mostrou melhora imediata, ao ponto de, após 2 sessões, não precisar de admissão na UCI, e após 5 sessões, a necessidade de suprimento de O2 diminuiu acentuadamente . Outros casos clínicos tratados pelo mesmo autor estão pendentes de publicação. Hernández et al. têm enfatizado que a melhoria clínica é devida ao papel imunomodulatório, oxigenante e antioxidante do ozônio através de autohemoterapia neste paciente .

como resumo, a experiência em doentes com COVID-19 tratados na Itália, China e Espanha refere-se ao ozono aplicado ao abrigo da técnica de autohemoterapia . Até à data, não temos conhecimento da existência de qualquer estudo que tenha tratado doentes com COVID-19 com ozono rectal. O número de sessões em autohemoterapia (5-7 sessões) foi semelhante às sessões de ozônio rectal aplicadas neste estudo (6.75 sessões em média).

A Comissão de Ética do Hospital Santa Cristina (CEAS), que aprovou nosso estudo, apesar de reconhecer que há controvérsia sobre ozonoterapia, porque não existem leis nacionais ou regulamentos que se referem especificamente à terapia de ozônio, mas, tendo em conta os princípios da bioética (não-maleficência, beneficência, justiça e autonomia do paciente), e considerando que a proposta técnica (retal terapia de ozônio) é barato, simples de aplicar e não requer excessiva de recursos humanos ou materiais, eles consideraram razoável o seu uso em pacientes com diagnóstico de COVID-19, tendo em conta as 4 propriedades biológicas propostas por Fernández-Cuadros et al., que poderia agir sobre a fisiopatologia da doença de COVID-19 e sobre o vírus SARS-CoV – 2 (Tabela 11). Além disso, a ozonoterapia faz parte do portfólio de serviços hospitalares, sendo utilizada há 10 anos no departamento de reabilitação e Medicina Física para a gestão da dor músculo-esquelética.

aplicando Medicina Translacional, nosso grupo de estudo observou que o ozônio é capaz de diminuir a inflamação biomarcadores, tais como CRP, ESR (taxa de sedimentação eritrocitária), e ácido úrico, marcadores que desempenham um papel importante na osteoartrite do joelho . Portanto, trabalhamos com a hipótese e, posteriormente, demonstrou-se que o ozono diminuição da PCR em pacientes com COVID-19, como foi observado na osteoartrite do joelho, embora a via de aplicação foi diferente (intra-articular, no primeiro caso, retal no presente estudo) .

Fernández-Cuadros et al., numa revisão recente sobre os fundamentos da terapêutica com ozono, estabeleceram que o ozono é um fármaco multi-alvo, capaz de diminuir as citoquinas inflamatórias (IL-1β, IL-6, IFN-γ, TNF-α), Para estimular as citoquinas anti-inflamatórias (IL-4, IL-10), para estimular a libertação de óxido nítrico (vasodilatador) e células estaminais . Além disso, numa revisão muito recente, Fernández-Cuadros et al. observaram que O3 é capaz de inibir a via inflamasoma (via NF-κβ) , uma via que desempenharia um papel importante na estimulação da hiperinflamação ou da tempestade de citoquinas . Estes achados explicariam por que as variáveis inflamatórias como a ferritina, IL-6 e CRP diminuíram em nossos pacientes COVID-19 tratados com ozônio rectal.

a Partir de uma análise de pacientes com SARS-CoV-2 nova pandemia (Wuhan, na China), foi observado que os pacientes com alta carga viral tinha um maior hyperinflammatory estado, com uma elevação de citocinas inflamatórias (IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, GCSF, INF-γ, TNF-α, MCP-1, MIP-1). Nesta série, os pacientes que morreram apresentaram altos níveis de marcadores de inflamação, tais como ferritina, IL-6 e ESR, sugerindo que a reação inflamatória grave poderia contribuir para a gravidade e mortalidade da doença .

neste cenário de tempestade de citocinas ou hyperinflammation e, dado o alto risco de mortalidade, é necessário reduzir este grave resposta inflamatória, com o uso de corticosteróides , medicamentos biológicos (anti IL-1, anti-IL-6, anti-TNF-α, IFN-β1, JAK inibidores) , imunoglobulina humana , extracorpórea citocina folga terapia , ou através do uso de ozônio (devido ao seu “ideal” de citocinas indutoras ou efeito imunomodulador) . Por esta razão, optámos pela terapêutica com ozono neste estudo como uso compassivo, uma vez que as terapêuticas anteriores tinham falhado (corticosteróides, anacinra e tocilizumab).

infecção por SARS-COV – 2 ou COVID-19 pode produzir um estado de hiperinflamação ou tempestade de citocinas, como ocorre na malária, dengue, febre hemorrágica de Ebola, e na sépsis bacteriana. Na verdade, foi o Rowen que usou esta via (ozônio rectal) pela primeira vez na gestão de 5 pacientes infectados com Ebola (60% de mortalidade), e depois de 5 sessões de tratamento, uma melhora significativa foi alcançada sem nenhuma morte . Temos postulado que este benefício poderia ser extrapolado para pacientes com COVID-19 , uma hipótese que tem sido demonstrada com a apresentação desta pequena série de pacientes.

COVID-19 produz uma infecção respiratória aguda e grave, sendo os pulmões os principais órgãos alvo afectados. Neste sentido, é importante avaliar a gravidade usando escalas validadas e elementos de diagnóstico. Taylor propôs uma escala de gravidade para infecções respiratórias agudas graves, variando de 1 a 5 graus . Esta escala é uma ferramenta válida para descrever a gravidade global em doentes com infecção respiratória aguda e grave. Além disso, esta escala permite uma descrição Global das características respiratórias a serem fornecidas e permitirá comparações ao longo do tempo em pacientes afetados, a fim de avaliar a evolução da doença. Também permitirá comparações entre diferentes populações . No nosso estudo, esta escala permitiu-nos ver uma melhoria entre 1 e 2 graus, em doentes tratados com ozono rectal.

uma análise histopatológica pós-morte estabeleceu que a fase 3 (hiperinflamação ou tempestade de citocinas) da infecção COVID-19 produz edema alveolar, hialinose e deposição de fibrina com infiltração de células imunitárias a nível pulmonar . O fato de que retal de ozônio diminuiu edema e infiltrado alveolar, verificada por exames radiológicos (Taylor escala), adicionado à diminuição dos marcadores de inflamação (LDH, ferritina, fibrinogênio, D-dímero, IL-6 e PCR) e para a melhora na oxigenação pulmonar (saturação de O2), sugere-se que o ozono é uma alternativa a considerar na gestão de grave síndrome de insuficiência respiratória aguda causada por SARS-CoV-2 ou COVID-19 de vírus.

uma limitação desta pequena série de pacientes é a pequena amostra analisada. O fato de que a melhora observada nas variáveis analisadas foi nominal, mas não estatística; não significa que não haja benefício desta intervenção. É necessária uma amostra maior para obter uma melhoria estatística, embora o benefício clínico já tenha sido observado neste estudo preliminar.

um grupo antes e depois do estudo carece de aleatorização e grupo de controlo. Um estudo quase experimental por definição é usado para estabelecer a causalidade (o efeito de uma variável independente sobre uma variável dependente) em situações em que os pesquisadores não são capazes de atribuir aleatoriamente grupos aos sujeitos por várias razões . Uma dessas razões é o tamanho da amostra e outra razão é propósitos éticos. Numa análise pré-pós-ensaio, espera-se que o efeito da intervenção (tratamento do ozono rectal) seja a alteração de uma avaliação antes e depois . Os estudos quase experimentais são utilizados porque são mais práticos e viáveis de realizar. Este design é preferido quando o tamanho da amostra é pequeno ou a disponibilidade do grupo de controle por razões éticas não é possível . Este design é mais adequado para um ambiente real do mundo natural (cenário de reabilitação) do que verdadeiros projetos experimentais. Este desenho permite aos investigadores avaliar o impacto de uma variável quase independente (ozono rectal) em condições naturais (história natural da doença COVID-19) .No entanto, nem a pequena dimensão da amostra nem a falta de grupo de controlo influenciaram os resultados observados no presente estudo.

a intensidade do estudo é que os doentes foram avaliados tendo em conta o fornecimento clínico (saturação de O2 e O2), laboratorial (marcadores de inflamação sistémica) e características radiológicas, utilizando instrumentos (oxímetro de pulso), equipamento laboratorial e escalas radiológicas (escala de Taylor) que são clinicamente validados.

numa análise custo/eficácia, o ozono é uma técnica anti-inflamatória capaz de diminuir vários marcadores de inflamação (como foi observado neste estudo), e o ozono é mais barato e mais seguro se comparado com os tratamentos biológicos (anticorpos monoclonais) . Esta análise faz desta opção de tratamento uma alternativa válida para países de baixa renda média, onde os pacientes têm que pagar suas contas médicas.

Finalmente, o nosso grupo de estudo, dada a eficácia observada nestes primeiros casos tratados no mundo, com retal de ozônio, e tendo em conta a segurança, a simplicidade da técnica e a baixo custo, apresentou para o AEMPS (Agência espanhola de Medicamentos e Dispositivos Médicos) requerimento para realização de um ensaio clínico, a fim de confirmar estes resultados promissores, em uma muito maior amostra de pacientes.

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