Wpis OMIM – # 607872-zespół delecji chromosomu 1P36

tekst

znak liczbowy (#) jest używany z tym wpisem, ponieważ reprezentuje przylegający zespół delecji genów spowodowany haploinsufficiency liczby genów.

opis

konstytucyjna delecja chromosomu 1p36 powoduje zespół z wieloma wadami wrodzonymi i upośledzeniem umysłowym (Shapira et al., 1997). Monosomia 1p36 jest najczęstszym zespołem delecji terminalnej u ludzi, występującym w 1 na 5000 urodzeń (Shaffer i Lupski, 2000; Heilstedt et al., 2003).

Patrz także zaburzenie neurorozwojowe z anomaliami mózgu, oka lub serca lub bez nich (nedbeh; 616975), które wykazuje nakładające się cechy i jest spowodowane heterozygotyczną mutacją w genie RERE (605226) na proksymalnym chromosomie 1p36.

cechy kliniczne

Bedell i wsp. (1996) cytowane doniesienia o 11 dzieciach, które zostały opisane z 2 lub więcej zespołami z pokrywającymi się fenotypami i wariacjami następujących cech: niski wzrost (9 z 10), wydatne czoło (9 z 9), brachycefalia (7 z 7), mikrocefalia (10 z 11), hipoplazja śródpłacza (10 z 10), wydatna szczęka/podbródek (11 z 11), dysplastyczna pinna (6 z 7), utrata słuchu (3 z 11), wrodzona choroba serca (7 z 11), hipotonia (11 z 11), DD/MR (11 z 11), rozszczepienie twarzy (4 z 11) i early demise (3 z 11). Wszyscy pacjenci byli powiązani z delecją końcowego krótkiego ramienia chromosomu 1.

na podstawie 13 tematów opisanych przez Shapira i wsp. (1997), cechy twarzy zespołu obejmują głęboko osadzone oczy, płaski most nosowy, asymetryczne uszy i spiczasty podbródek. Dodatkowe cechy kliniczne obejmują drgawki, kardiomiopatię, opóźnienie rozwoju i upośledzenie słuchu (Slavotinek et al., 1999; Shaffer i Heilstedt, 2001).

Heilstedt et al. (2003) odnotowano 62 pacjentów z monosomią 1p36. Trzydzieści było systematycznie badanych za pomocą specjalnego protokołu, w tym oceny słuchu, badania podniebienne i okulistyczne, echokardiogramy, oceny neurologiczne i testy czynnościowe tarczycy. Anomalie rozszczepiania twarzy występowały u 5 z 30 (17%); hipermetropia występowała u 20 z 30 (67%). 6 z 30 (20%) miało niedoczynność tarczycy. Wszystkie 30 miały opóźnienie rozwoju i upośledzenie umysłowe. 26 z 30 (87%) miało hipotonię. Dysfazja jamy ustnej i gardła występowała u 21 z 29 (72%). Kardiomiopatię rozstrzeniową w wywiadzie stwierdzono u 7 osób (23%). W żadnym z nich stan pogorszył się z czasem. Trzynaście osób (43%) miało strukturalną wadę serca, najczęściej patentowy przewód tętniczy. Niektóre zaburzenia słuchu występowały u 82% badanych, prawie u wszystkich były typu odbiorczego.

(239850) 16-letni chłopiec z cechami zespołu Cantu (239851) stwierdzono delecję dystalną 1p36. Chłopiec miał również cechy, które nie zostały wcześniej opisane w żadnym z zespołów, w tym hipercholesterolemię, cukrzycę typu II, nawracające złamania kości i bezalkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby.

(2006) zgłosiła 3-letnią dziewczynkę, która miała opóźnienie rozwoju, anomalię zespołu Duane ’ a, ubytek słuchu, łagodne dysmorficzne rysy twarzy, w tym tylne obrócone i lekko nisko osadzone uszy i szeroki most nosowy oraz skoliozę. Obrazowanie MRI mózgu ujawniło heterotopię guzkową lewego okołonerkowego (patrz PVNH1; 300049), obcięcie rostrum ciała modzelowatego, niewielkie powiększenie komór i niejednolity obszar hiperintensywności zgodny z opóźnioną mielinizacją. Analiza ryb wykazała delecję 1p36 z utratą heterozygotyczności między D1S468 i D1S450, co najwyżej 9.6-Mb deletion region na 1pter-p36. 22. Sekwencjonowanie genu FLNA (300017), który powoduje PVNH1, nie wykazało żadnych zmian w regionie kodującym u tego pacjenta.

Battaglia i in. (2008) oceniono 60 pacjentów z zespołem delecji 1p36 (41 kobiet i 19 mężczyzn). Małogłowie odnotowano u 95% pacjentów, a wszyscy pacjenci mieli proste brwi, głęboko osadzone oczy, niedorozwój twarzy, szeroki nosowy korzeń/mostek, długi Filtrum i spiczasty podbródek. Inne cechy dysmorficzne obejmowały mikrobrachycefalię (65%), epikanthus (50%), Duże, późno zamykające się przednie ciemiączko (77%) i tylne obrócone, nisko osadzone nieprawidłowe uszy (40%). Wyróżniały się Brachy/camptodaktylia i krótkie stopy. Wady serca występowały u 71% pacjentów, w tym u 23% z kardiomiopatią nieskompaktową. Inne objawy obejmowały nieuwagę wzroku (64%), zaburzenia widzenia (52%), głuchotę odbiorczą (28%), zaburzenia układu kostnego (41%), nieprawidłowe narządy płciowe (25%) i zaburzenia czynności nerek (22%). 88% miało anomalie ośrodkowego układu nerwowego: 44% miało drgawki, a 95% hipotonię. Wszyscy pacjenci mieli opóźnienie rozwoju ze słabą lub nieobecną mową, a 47% miało zaburzenie zachowania. U wszystkich pacjentów obserwowano stopniowy postęp rozwojowy w czasie.

Rudnik-Schoneborn et al. (2008) zgłosiła 8-miesięczną dziewczynkę z mikrocefalią i deformacją mózgu linii środkowej, która miała śródmiąższową delecję 1p36 na konwencjonalnej analizie chromosomów; analiza FISH i array CGH udokumentowała delecję 8,7 Mb obejmującą 1p36. 23-p36.13. Rezonans magnetyczny mózgu w wieku 5 miesięcy ujawnił agenezę przedniej komusty i rostralnego ciała modzelowatego oraz częściową agenezę przegrody pellucidum. Autorzy stwierdzili, że ta strukturalna wada mózgu nie została wcześniej opisana w delecji proksymalnej 1p36.

Bursztejn i in. (2009) zgłosiła 8-letnią dziewczynkę ze wstępną kliniczną diagnozą zespołu Aicardi (304050), który następnie został uznany za nosiciela de novo 11,73 Mb terminalnej delecji chromosomu 1p36, co poprawiło diagnozę. Miała początek skurcze dziecięce w wieku 3 miesięcy, obustronne źrenice coloboma, ageneza ciała modzelowatego i opóźniony rozwój psychomotoryczny. Inne cechy obejmowały głęboko osadzone oczy, nisko osadzone i tylne obracane uszy, brachydaktylia i hipertrichoza. Miała również międzykomórkową i trabekulowaną komunikację międzykomórkową. Stwierdzono, że delecja występuje na chromosomie matki podczas oogenezy. W raporcie podkreślono fenotypowe nakładanie się dwóch zaburzeń.

(2010) opisał 9 niepowiązanych pacjentów z delecjami de novo dystalnego 1p36 o rozmiarze od 2,2 do 10,2 Mb. Cztery delecje, które można było zbadać, wystąpiły na allelu matki. Czterech pacjentów zostało rozpoznanych z większej grupy 154 pacjentów z opóźnieniem psychomotorycznym związanym z hiperfagią i otyłością, co sugeruje, że jest to dodatkowa zmienna cecha monosomii 1p36. Pięciu pacjentów zostało rozpoznanych z większej grupy 83 pacjentów, u których podejrzewano monosomię 1p36 z powodu upośledzenia umysłowego. Trzech pacjentów z otyłością nie miało typowych rysów twarzy monosomii 1p36 i miało nieco łagodniejsze upośledzenie funkcji poznawczych. D ’ Angelo et al. (176982) sugerował udział genu PRKCZ (176983) usunięto go u wszystkich pacjentów, ale również zauważono możliwość wystąpienia efektu pozycyjnego.

Dod i in. (2010) zgłosił 25-letniego mężczyznę z monosomią 1p36, u którego wystąpiły objawy braku kompakcji lewej komory (LVNC; 604169) jako dorosły. W niemowlęctwie i dzieciństwie miał poważne opóźnienie rozwoju, dysmorfizm twarzy, drgawki i kardiomiopatię z niską frakcją wyrzutową (15 do 20%). Cierpiał również na skoliozę i spastyczne czworokąty.

Cytogenetyka

Heilstedt et al. (2003) oceniła rozmiary delecji u 61 osób z monosomią 1p36 z 60 rodzin, stosując kontig nakładających się klonów o dużych wkładkach dla najbardziej dystalnych 10,5 Mb 1p36. Odkryli czyste delecje końcowe, delecje śródmiąższowe, pochodne chromosomy i bardziej złożone rearanżacje. Chociaż wykazano pewne grupowanie punktów przerwania, nie było jednego wspólnego punktu przerwania. Stwierdzono, że 60% delecji terminalnych de novo 1p36 powstało z chromosomu dziedziczonego przez matkę.

Heilstedt et al. (2003) stwierdzono 62 pacjentów z delecją 1p36 z 61 rodzin. Większość delecji wystąpiła na chromosomie pochodzącym od matki. Zidentyfikowali delecje końcowe, delecje śródmiąższowe, pochodne chromosomy i złożone rearanżacje. Retrospektywnie, 98% delecji może zostać zidentyfikowanych poprzez rutynową analizę chromosomów z uważną uwagą na 1p36. Opóźnienie rozwoju/upośledzenie umysłowe było najczęstszym wskazaniem klinicznym. Zwiększenie stężenia alfa-fetoproteiny w surowicy matki (AFP; 104150) wykryto w 4 z 5 przypadków zdiagnozowanych prenatalnie. Wiek matki w momencie urodzenia chorego dziecka był znacznie niższy niż ogólna średnia populacji Stanów Zjednoczonych. Zdjęcie pacjenta przedstawiało płaski most nosowy i nos ze spiczastym podbródkiem.

w celu dalszego określenia korelacji genotypu / fenotypu w monosomii 1p36, Redon i wsp. (2005) applied microarray-based comparative genomic hybridization, using an overlying clone microarray covering 99.5% of the euchromatic part of chromosome 1, to 6 patients with clinical features characteristic of monosomy 1p36. Delecje potwierdzono u wszystkich pacjentów. U dwóch pacjentów, którzy wykazywali bardzo podobne cechy (cechy twarzy i upośledzenie umysłowe) stwierdzono wyraźne i nieoszczędzające się delecje 1p36. Redon et al. (2005) zasugerował, że zespół monosomii 1p36 może być spowodowany pozycyjnym efektem przegrupowania 1p36, a nie haploinsufficiency sąsiadujących genów w regionie usuniętym.

Monosomia 1p36 charakteryzuje się znaczną zmiennością wielkości delecji, bez wspólnych punktów przerwania. W przeglądzie zaburzeń Gajecka i in. (2007) nie stwierdzono korelacji między rozmiarem delecji a liczbą obserwowanych cech klinicznych. Ocena delecji 1p36 wykazała, że większość (52 do 67%) to czyste delecje końcowe, następnie delecje śródmiąższowe (10 do 29%), niezrównoważone translokacje (7 do 16%) i złożone rearanżacje (7 do 12%).

El-Hattab i in. (2010) opisał niemowlę z kompleksem OEIS (258040) i delecją chromosomu 1p36, które wykazywały cechy obu zaburzeń, w tym omphalocele, wykrztuśność kloaki, imperforat odbytu, wady segmentacji krzyżowej, nieprawidłowe położenie i malrotacja nerek, anomalie narządów płciowych, rozkurcz spojenia łonowego, mikrobrachycefalia, duży przedni ciemiączko, wady przegrody międzykomorowej serca, fuzja żeber, deformacja kończyn, opóźnienie rozwoju i typowe cechy twarzy. W wieku 12 miesięcy u pacjentki rozwinęła się niedrożność jelit, która przerodziła się w wstrząs septyczny i niewydolność wielonarządową i zmarła. Analiza mikromacierzy chromosomowych wykazała delecję końcową 2,4 Mb chromosomu 1P. nie było dowodów na disomię jednokierunkową. El-Hattab et al. (2010) zasugerował, że kompleks OEIS może być spowodowany recesywną mutacją genu zlokalizowanego w regionie 1p36, z delecją odkrywającą mutację zlokalizowaną na nienaruszonym homologu; jednak zauważyli, że był to pierwszy zgłoszony przypadek kompleksu OEIS w połączeniu z delecją 1p36 i że możliwe było również, że ten przypadek reprezentował prawdopodobieństwo wystąpienia 2 niezależnych warunków.

w 2 siostrach, które zostały pierwotnie opisane przez Grahama i wsp. (2004) i who wykazywały cechy mikro zespołu Warburga (patrz 600118), w tym mikrocefalia, zaćma, mikrokorna, ślepota korowa, zwiększona grubość kory czołowej, powiększone Komory, uproszczony nieregularny wzór żyralny, uogólniona hipotonia, drgawki, Głębokie upośledzenie umysłowe, hipoplastyczne wargi sromowe minora, hypertrichosis, and postnatal Growth retardation, Handley et al. (2013) zidentyfikował niezrównoważoną mikrodelecję / mikroduplikację obejmującą chromosomy 1p36 i 21q22. Było około 6,9 do 7.Delecja 1 Mb z chromosomu 1p36.33 do 1p36.23, zawierająca region krytyczny dla zespołu delecji 1p36, a także duplikacja około 5,6 do 6,0 Mb z 21q22.3 do 21qter, dystalna do regionu krytycznego zespołu Downa (190685). Kariotyp rodzicielski potwierdził, że ojciec sióstr był nosicielem zrównoważonej translokacji. Genotypowanie mikrosatelitów pokrywających odstęp delecji 1p36 u obu sióstr ujawniło odrębne haplotypy matki, wykluczając tym samym możliwość, że nowy gen recesywny przyczynił się do fenotypu.

diagnoza

Heilstedt et al. (2003) zasugerował wieloetapowe podejście w przypadkach monosomii 1p36 w celu uzyskania najdokładniejszych informacji dotyczących poradnictwa: po pierwsze, identyfikacja delecji 1p36 przez staranną analizę cytogenetyczną i ryby za pomocą sondy zawierającej locus CDC2L1 (176873); po drugie, ryby specyficzne dla regionu telomerów w celu identyfikacji chromosomów pochodnych; i po trzecie, ryby wykorzystujące sondy informacyjne u rodziców osób z chromosomami pochodnymi w celu wykrycia translokacji rodzicielskich (oczywiście istotne dla poradnictwa genetycznego). Wreszcie, podejrzenie klinicysty o diagnozę monosomii 1p36 jest nieocenione dla doprowadzenia do prawidłowej diagnozy.

diagnostyka prenatalna

(2008) opisano 2 pacjentów z zespołem monosomii 1p36, u których wystąpiły nieprawidłowości mózgu, zwłaszcza wodogłowie i komoromegalia, wykryte USG prenatalne. U 1 pacjenta amniopunkcja i kariotypowanie nie wykazały delecji, co stało się widoczne tylko przy użyciu macierzy porównawczej hybrydyzacji genomu. Przegląd wcześniej zgłoszonych przypadków wykazał, że nieprawidłowości mózgu są częste, jeśli nie spójne, w tym zespole delecji. Takie nieprawidłowości obejmują wodogłowie, polimikrogyria, zanik mózgu i ageneza ciała modzelowatego. Campeau et al. (2008) zauważył, że niektórych małych lub śródmiąższowych delecji nie można zidentyfikować za pomocą standardowych metod.

genetyka molekularna

Bedell et al. (1996) further scharakteryzował region delecji u pacjenta z kariotypem 46,XY, del (1) (p36.3) i zidentyfikował gen, który mapuje w delecji, Gen dishevelled-1 (DVL1; 601365). Autorzy spekulowali, że gen ten może odgrywać rolę w patogenezie obserwowanych zespołów poprzez haploinsufficiency lub poprzez imprinting genomowy.

Windpassinger i in. (2002) mapował Gen podjednostki delta receptora kwasu gamma-aminomasłowego a (GABRD; 137163) na chromosom 1p36.33, w krytycznym regionie utraty genów dla zespołu delecji 1p36. Ponieważ gen koduje kanał GABA w mózgu, autorzy zasugerowali, że może być kandydatem na anomalie neurorozwojowe i neuropsychiatryczne obserwowane w zespole.

(2010) odnotowano 5 pacjentów z 200 do 823 kb nakładających się delecji śródmiąższowych chromosomu 1p36. 33 związanych z klasycznymi cechami zespołu, w tym upośledzeniem umysłowym, cechami dysmorficznymi, hipotonią, zaburzeniami zachowania i napadami padaczkowymi. Najmniejszy obszar nakładania się wynosił 174 kb i obejmował 5 genów, z których 1 może być zaangażowany w sygnalizację w neuronach (GNB1; 139380). U dwóch pacjentów z napadami padaczkowymi wystąpiły delecje GABRD, a u 3 pacjentów delecje PRKCZ (176982) i SKI (164780).

U 17 z 18 pacjentów z delecją w chromosomie 1p36, u których stwierdzono chorobę mięśnia sercowego, w tym brak kompakcji lewej komory (LVNC) lub kardiomiopatię (patrz 615373), Arndt i wsp. (2013) wyrównał regiony utraty chromosomów i zidentyfikował wspólny odstęp usunięty w chr1:3,224,674-3,354,772 bp (GRCh37), który obejmował tylko jeden gen, PRDM16 (605557). Sekwencjonowanie PRDM16 w próbkach LVNC lub u pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową po przetransplantacji wykazało 7 mutacji (patrz np. 605557.0001-605557. 0006), które nie były obecne w grupach kontrolnych lub bazach sekwencjonowania exome. U 14 z 18 pacjentów z delecją w chromosomie 1p36, Gen SKI również został usunięty; jednak analiza SKI w niezależnej kohorcie LVNC nie wykazała mutacji.

De Leeuw and Houge (2014) stwierdzili, że wyniki ich analizy dowodów przedstawionych w artykule przez Arndt et al. (605557) nie poparł wniosków tych autorów, i że jest mało prawdopodobne, aby PRDM16 (605558) jest przyczyną kardiomiopatii w zespole delecji 1p36. Arndt et al. (2013) zgodził się, że haploinwydrożność PRDM16 jest mało prawdopodobną lub niezbyt częstą przyczyną kardiomiopatii w zespole delecji 1P36. Jednak cytowali 3 dodatkowe niezależne linie dowodów potwierdzających rolę PRDM16 w kardiomiopatii: po pierwsze, mutacje PRDM16 w niesyndromicznych formach nieskomplikowania lewej komory (604169); po drugie, bardzo znaczący nadmiar szkodliwych wariantów PRDM16 w kardiomiopatii rozstrzeniowej dorosłych (115200); i po trzecie, dane modelowania in vivo kilku wariantów PRDM16 u danio pręgowanego.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.