Faslodex

KLINISK FARMAKOLOGI

Virkningsmekanisme

Mange brystkreft har østrogenreseptorer (er) og veksten av disse svulstene kan stimuleres av østrogen. Fulvestrant er en østrogenreseptorantagonist som binder seg til østrogenreseptoren på en konkurransedyktig måte med affinitet sammenlignbar med østradiol og nedregulerer ER-proteinet i humane brystkreftceller.

in vitro-studier viste at fulvestrant er en reversibel hemmer av veksten av tamoksifenresistente, så vel som østrogenfølsomme humane brystkreft (MCF-7) cellelinjer. I tumorstudier in vivo forsinket fulvestrant etableringen av svulster fra xenografter AV humane brystkreft MCF-7-celler i nakne mus. Fulvestrant hemmet veksten av etablerte MCF-7 xenografter og av tamoksifen-resistente brysttumor xenografter.

Fulvestrant viste ingen effekter av agonisttype i uterotrofiske analyser in vivo hos umodne eller ovariektomiserte mus og rotter. I in vivo-studier på umodne rotter og ovariektomiserte aper blokkerte fulvestrant den uterotrofiske virkningen av østradiol. Hos postmenopausale kvinner indikerer fraværet av endringer i plasmakonsentrasjonen AV FSH og LH som respons på fulvestrantbehandling (250 mg per måned) ingen perifere steroideffekter.

Farmakodynamikk

i en klinisk studie hos postmenopausale kvinner med primær brystkreft behandlet med enkeltdoser AV FASLODEX 15-22 dager før kirurgi, var det tegn på økt nedregulering av ER med økende dose. Dette var forbundet med en doserelatert reduksjon i ekspresjonen av progesteronreseptoren, et østrogenregulert protein. Disse effektene på er-banen var også forbundet med en reduksjon I Ki67-merkingsindeks, en markør for celleproliferasjon.

Farmakokinetikk

Absorpsjon

ENKELTDOSE-og FLERDOSE FARMAKOKINETISKE parametere for doseringsregimet på 500 mg med en tilleggsdose (AD) Ved dag 15 er rapportert I Tabell 11. Den ekstra dosen AV FASLODEX gitt to uker etter startdosen tillater steady state-konsentrasjoner å nås i løpet av den første måneden av doseringen.

Tabell 11: Oppsummering Av Farmakokinetiske Parametere For Fulvestrant Hos Postmenopausale Pasienter Med Avansert Brystkreft etter Intramuskulær Administrering av 500 mg + AD Doseringsregime

Cmax (ng/mL) Cmin (ng/mL) AUC•ng * time / mL)
500 mg + AD1 Enkeltdose 25.1 (35.3) 16.3 (25.9) 11400 (33.4)
Steady tilstand2 28.0 (27.9) 12.2 (21.7) 13100 (23.4)
1tilleggsdose på 500 mg gitt på dag 15
2måned 3

Distribusjon

tilsynelatende distribusjonsvolum ved steady state er omtrent 3 til 5 L / kg. Dette antyder at distribusjonen i stor grad er ekstravaskulær. Fulvestrant er sterkt (99%) bundet til plasmaproteiner; VLDL -, LDL-og HDL-lipoproteinfraksjoner ser ut til å være de viktigste bindingskomponentene. Rollen av kjønnshormonbindende globulin, om noen, kunne ikke bestemmes.

Metabolisme

Biotransformasjon og distribusjon av fulvestrant hos mennesker er bestemt etter intramuskulær og intravenøs administrering AV 14c-merket fulvestrant. Metabolisme av fulvestrant synes å involvere kombinasjoner av en rekke mulige biotransformasjonsveier som er analoge med endogene steroider, inkludert oksidasjon, aromatisk hydroksylering, konjugering med glukuronsyre og / eller sulfat i 2, 3 og 17 posisjoner av steroidkjernen og oksidasjon av sidekjedesulfoksid. Identifiserte metabolitter er enten mindre aktive eller har lignende aktivitet som fulvestrant i antiøstrogenmodeller.

Studier med humane leverpreparater og rekombinante humane enzymer indikerer at cytokrom P-450 3A4 (CYP 3A4)er det eneste p-450 isoenzymet som er involvert i oksidasjonen av fulvestrant, men det relative bidraget fra P-450 og ikke-P-450 ruter in vivo er ukjent.

Utskillelse

Fulvestrant ble raskt fjernet via hepatobiliær rute med utskillelse hovedsakelig via feces (ca. 90%). Renal eliminasjon var ubetydelig (mindre enn 1%). Etter en intramuskulær injeksjon på 250 mg var clearance (Gjennomsnittlig ± SD) 690 ± 226 mL / min med en tilsynelatende halveringstid på ca. 40 dager.

Spesielle Populasjoner

Geriatrisk

Hos pasienter med brystkreft var det ingen forskjell i fulvestrant farmakokinetisk profil relatert til alder (variasjon 33 til 89 år).

Kjønn

etter administrering av en enkelt intravenøs dose var det ingen farmakokinetiske forskjeller mellom menn og kvinner eller mellom premenopausale og postmenopausale kvinner. Tilsvarende var det ingen forskjeller mellom menn og postmenopausale kvinner etter intramuskulær administrering.

Rase

i studier med avansert brystkreftbehandling har potensialet for farmakokinetiske forskjeller på grunn av rase blitt evaluert hos 294 kvinner, inkludert 87,4% Kaukasisk, 7,8% Svart og 4,4% Latinamerikansk. Det ble ikke observert forskjeller i farmakokinetikken til fulvestrant i plasma blant disse gruppene. I en separat studie var farmakokinetiske data fra postmenopausale etniske Japanske kvinner lik de som ble oppnådd hos ikke-Japanske pasienter.

Legemiddelinteraksjoner

det er ingen kjente legemiddelinteraksjoner. Fulvestrant hemmer ikke signifikant NOEN AV DE VIKTIGSTE CYP-isoenzymene, inkludert CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2d6 og 3a4 in vitro, og studier av samtidig administrasjon av fulvestrant og midazolam indikerer at terapeutiske doser av fulvestrant ikke har noen hemmende effekt PÅ CYP 3A4 eller endrer blodnivåene av legemiddelmetabolisert av dette enzymet. Selv om fulvestrant delvis metaboliseres AV CYP 3A4, viste en klinisk studie med rifampin, en induktor AV CYP 3A4, ingen effekt på farmakokinetikken til fulvestrant. Resultater fra en studie med friske frivillige med ketokonazol, en potent hemmer AV CYP 3A4, indikerte også at ketokonazol ikke hadde noen effekt på farmakokinetikken til fulvestrant, og dosejustering er ikke nødvendig hos PASIENTER som samtidig har forskrevet CYP 3A4-hemmere eller-induktorer . Data fra en klinisk studie hos pasienter med brystkreft viste at det ikke var klinisk relevant legemiddelinteraksjon når fulvestrant administreres samtidig med palbociklib, abemaciklib eller ribociklib.

Kliniske Studier

effekten AV FASLODEX 500 mg versus FASLODEX 250 mg ble sammenlignet I CONFIRM. Effekten AV FASLODEX 250 mg ble sammenlignet med 1 mg anastrozol i Studiene 0020 og 0021. Effekten AV FASLODEX 500 mg ble sammenlignet med 1 mg anastrozol I FALCON. Effekten AV FASLODEX 500 mg i kombinasjon med palbociklib 125 mg ble sammenlignet MED FASLODEX 500 mg pluss placebo I PALOMA-3. Effekten AV FASLODEX 500 mg i kombinasjon med abemaciclib 150 mg ble sammenlignet MED FASLODEX 500 mg pluss placebo i MONARCH 2. Effekten AV FASLODEX 500 mg i kombinasjon med ribociklib 600 mg ble sammenlignet MED FASLODEX 500 mg pluss placebo I MONALEESA-3.

Monoterapi

Sammenligning AV FASLODEX 500 mg OG FASLODEX 250 mg (CONFIRM)

en randomisert, dobbeltblind, kontrollert klinisk studie (CONFIRM, NCT00099437) ble fullført hos 736 postmenopausale kvinner med fremskreden brystkreft som hadde tilbakefall av sykdommen på eller etter adjuvant endokrin behandling eller progresjon etter endokrin behandling for fremskreden sykdom. Denne studien sammenlignet effekt og sikkerhet AV FASLODEX 500 mg (n=362) MED FASLODEX 250 mg (n=374).

FASLODEX 500 mg ble administrert som to 5 mL injeksjoner som hver inneholdt FASLODEX 250 mg / 5 mL, en i hver rumpeballe, På Dag 1, 15, 29 og deretter hver 28 (+/-3) dager. FASLODEX 250 mg ble administrert som to 5 mL injeksjoner (en som inneholdt FASLODEX 250 mg/5 mL injeksjon pluss en placebo injeksjon), en i hver rumpeballe, På Dag 1, 15 (kun 2 placebo injeksjoner), 29 og hver 28 (+/-3) dager etterpå.

median alder for studiedeltakere var 61 år. Alle pasientene hadde ER + avansert brystkreft. Omtrent 30% av pasientene hadde ingen målbar sykdom. Omtrent 55% av pasientene hadde visceral sykdom.

Resultatene AV CONFIRM er oppsummert I Tabell 12. Effekten AV FASLODEX 500 mg ble sammenlignet MED EFFEKTEN AV FASLODEX 250 mg. Figur 6 viser Et Kaplan-Meier-plott av Progresjonsfri Overlevelse (Pfs) data etter en minimum oppfølgingstid på 18 måneder som viser statistisk signifikant overlegenhet AV FASLODEX 500 mg vs. FASLODEX 250 mg. I den innledende ANALYSEN Av Total Overlevelse (OS) etter en minimumsoppfølgingsvarighet på 18 måneder, var det ingen statistisk signifikant forskjell I OS mellom de to behandlingsgruppene. Etter en minimum oppfølgingstid på 50 måneder ble det utført en oppdatert OS-analyse. Figur 7 viser Et Kaplan-Meier-plott av de oppdaterte OS-dataene.

Tabell 12: Effektresultater I CONFIRM (Intent-To-Treat (Itt) Populasjon)

Endepunkt FASLODEX 500 mg
(N=362)
FASLODEX 250 mg
(N=374)
PFS1 Median (måneder) 6.5 5.4
Hazard Ratio2 (95% KI 3) 0.80 (0.68-0.94)
p-verdi 0.006
OS4 Oppdatert Analyse5 (%pasienter som døde) 261 (72.1%) 293 (78.3%)
MEDIAN OS (måneder) 26.4 22.3
Hazard Ratio2 (95% KI 3)6 0.81 (0.69-0.96)
ORR7 (95% KI 3) 13.8% (9.7%, 18.8%) (33/240) 14.6% (10.5%, 19.4%) (38/261)
1pfs (Progresjonsfri Overlevelse) = tiden mellom randomisering og den tidligste av progresjon eller død av en hvilken som helst årsak. Minimum oppfølgingstid på 18 måneder.
2fareratio < 1 favoriserer FASLODEX 500 mg.
3CI=Konfidensintervall
4OS=Total Overlevelse
5minimum oppfølgingstid på 50 måneder.
6ikke statistisk signifikant da det ikke ble gjort justeringer for mangfold.
7ORR (Objektiv Responsrate), definert som antall ( % ) pasienter med komplett respons eller delvis respons, ble analysert hos evaluerbare pasienter med målbar sykdom ved baseline (fulvestrant 500 mg N = 240; fulvestrant 250 mg N=261). Minimum oppfølgingstid på 18 måneder.

Figur 6: Kaplan-Meier PFS: BEKREFT ITT-Populasjon


Kaplan-Meier PFS: BEKREFT Itt-Populasjon-Illustrasjon

Figur 7: Kaplan-Meier OS (Minimum Oppfølgingstid på 50 Måneder): BEKREFT Itt-Populasjon


Kaplan-Meier OS (Minimum Oppfølgingstid på 50 Måneder): CONFIRM Itt Population-Illustrasjon

Sammenligning AV FASLODEX 500 mg og Anastrozol 1 mg (FALCON)

en randomisert, dobbeltblind, dobbeltdummy, multisenterstudie (FALCON, NCT01602380) AV FASLODEX 500 mg versus anastrozol 1 mg ble utført hos postmenopausale kvinner med ER-positiv OG / eller PgR-positiv, HER2-negativ lokalavansert eller metastatisk brystkreft som ikke tidligere hadde blitt behandlet med hormonbehandling. Totalt 462 pasienter ble randomisert 1:1 for å motta ADMINISTRASJON AV FASLODEX 500 mg som en intramuskulær injeksjon På Dag 1, 15, 29 og hver 28 (+/3) dager etterpå eller daglig administrering av 1 mg anastrozol oralt. Denne studien sammenlignet effekt og sikkerhet AV FASLODEX 500 mg og anastrozol 1 mg.

Randomisering ble stratifisert ved sykdomssetting (lokalavansert eller metastatisk), bruk av tidligere kjemoterapi for avansert sykdom, og tilstedeværelse eller fravær av målbar sykdom.

det viktigste effektmål for studien var utprøvervurdert progresjonsfri overlevelse (pfs) evaluert i HENHOLD TIL RECIST v. 1 .1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Sekundære effektmål inkluderte total overlevelse (OS), objektiv responsrate (ORR) og responsvarighet (DoR).

Pasienter som deltok i denne studien hadde en median alder på 63 år (variasjon 36-90). De fleste pasientene (87%) hadde metastatisk sykdom ved baseline. Femtifem prosent (55%) av pasientene hadde visceral metastase ved baseline. Totalt 17% av pasientene hadde fått ett tidligere kjemoterapiregime for avansert sykdom; 84% av pasientene hadde målbar sykdom. Steder av metastaser var som følger: muskuloskeletale 59%, lymfeknuter 50%, respiratorisk 40%, lever (inkludert galleblære) 18%.

effektresultatene FOR FALCON er presentert I Tabell 13 Og figur 8.

Tabell 13: Effektresultater I FALCON (Utprøvers Vurdering, Itt-Populasjon)

FASLODEX 500 mg
N = 230
Anastrozol 1 mg
N=232
Progresjonsfri Overlevelse
Antall Pfs-Hendelser (%) 143 (62.2%) 166 (71.6%)
Median PFS (måneder) 16.6 13.8
Pfs Hazard Ratio (95% KI) 0.797 (0.637 -0.999)
p-verdi 0.049
Total Overlevelse1
Antall OS-Hendelser 67 (29.1%) 75 (32.3%)
MEDIAN OS (måneder) NR NR
Os Hazard Ratio (95% KI) 0.874 (0.629 – 1.216)
Objektiv Respons For Pasienter Med Målbar Sykdom N=193 N=196
Objektiv Responsrate ( % , 95% KI) 46.1% (38.9%, 53.4%) 44.9% (37.8%, 52.1%)
Median DoR (måneder) 20.0 13.2
Nr: Ikke nådd
1 Interim os analyse med 61% av totalt antall hendelser som kreves for den endelige OS analyse.

Figur 8 : Kaplan-Meier Plott Av Progresjonsfri Overlevelse (Utprøvervurdering, Itt-Populasjon) – FALCON


Kaplan-Meier Plott Av Progresjon-FreeSurvival (Investigator Assessment, ITT Population) - FALCON-Illustrasjon

Sammenligning AV FASLODEX 250 mg Og Anastrozol 1 mg I Kombinerte Data (Studier 0020 og 0021)

Effekt av FASLODEX ble fastslått ved sammenligning med den selektive aromatasehemmeren anastrozol i to randomiserte, kontrollerte kliniske studier (en utført I Nord-Amerika, Studie 0021, NCT00635713; den andre hovedsakelig I Europa, Studie 0020) hos postmenopausale kvinner med lokalavansert eller metastatisk brystkreft. Alle pasientene hadde progrediert etter tidligere behandling med et antiøstrogen eller progestin for brystkreft i adjuvant eller avansert sykdomssituasjon.

median alder for studiedeltakere var 64 år. 81,6% av pasientene hadde ER+ og / eller pgr + svulster. Pasienter med ER- / PgR-eller ukjente svulster måtte tidligere ha vist respons på endokrin behandling. Steder for metastaser oppstod som følger: visceral bare 18,2%; viscera â €» lever involvering 23,0%; lunge involvering 28,1%; bein bare 19,7%; bløtvev bare 5,2%; hud og bløtvev 18,7%.

i begge studiene ble kvalifiserte pasienter med målbar og/eller evaluerbar sykdom randomisert til Å få ENTEN FASLODEX 250 mg intramuskulært en gang i måneden (28 dager ± 3 dager) eller anastrozol 1 mg oralt en gang daglig. Alle pasientene ble vurdert månedlig de første tre månedene og deretter hver tredje måned. Studie 0021 var en dobbeltblind, randomisert studie med 400 postmenopausale kvinner. Studie 0020 var en åpen, randomisert studie utført med 451 postmenopausale kvinner. Pasienter på FASLODEX-armen i Studie 0021 fikk to separate injeksjoner (2 x 2,5 mL), MENS FASLODEX-pasientene fikk en enkelt injeksjon (1 x 5 mL) i Studie 0020. I begge studiene ble pasientene i utgangspunktet randomisert til en dose på 125 mg per måned også, men interimanalyse viste en svært lav responsrate, og lavdosegrupper ble droppet.

resultater fra studiene, etter en minimumsoppfølgingstid på 14,6 måneder, er oppsummert I Tabell 14. Effekten AV FASLODEX 250 mg ble bestemt ved å sammenligne Objektiv Responsrate (ORR) og tid til Progresjon (TTP) resultater med anastrozol 1 mg, den aktive kontrollen. DE to studiene utelukket (ved ensidig 97,7% konfidensgrense) at faslodex hadde en mindreverdighet overfor anastrozol på 6,3% og 1,4% I FORM AV ORR. Det var ingen statistisk signifikant forskjell i total overlevelse (OS) mellom de to behandlingsgruppene etter en oppfølgingstid på 28,2 måneder i Studie 0021 og 24,4 måneder i Studie 0020.

Tabell 14: Effektresultater i Studiene 0020 og 0021 (Objektiv Responsrate (ORR) og Tid til Progresjon (TTP)))

Endepunkt Studie 0021 (Dobbeltblindet) Studie 0020 (Åpen)
FASLODEX Anastrozol FASLODEX Anastrozol
250 mg
N = 206
1 mg
N=194
250 mg
N = 222
1 mg
N=229
Antall Objektive Tumorresponser ( % ) hos personer MED CR1 + PR2 35 (17.0) 33 (17.0) 45 (20.3) 34 (14.9)
% Forskjell I Tumorresponsrate (FAS5-ANA4) 2-sidig 95,4% CI5 0.0 (-6.3, 8.9) 5.4 (-1.4, 14.8)
Tid Til Progresjon (Ttp) Median TTP (dager) 165 103 166 156
Hazard Ratio6 2-sidig 95,4% KI 0.9 (0.7, 1.1) 1.0 (0.8, 1.2)
Stabil Sykdom for ≥24 uker (%) 26.7 19.1 24.3 30.1
Total Overlevelse (OS))
Død n ( % ) Median Overlevelse (dager) 152 (73.8%) 844 149 (76.8%) 913 167 (75.2%) 803 173 (75.5%) 736
Hazard Ratio6 (2-sidig 95% KI) 0.98 (0.78, 1.24) 0.97 (0.78, 1.21)
1CR=Komplett Respons
2PR=Delvis Respons
3FAS=FASLODEX
4ANA=anastrozol
5CI=Konfidensintervall
6fareratio < 1 favoriserer FASLODEX

Kombinasjonsbehandling

Pasienter Med HR-Positiv, Her2-Negativ Avansert Eller Metastatisk Brystkreft Som Har Hatt Sykdomsprogresjon på eller Etter Tidligere Adjuvant Eller Metastatisk Endokrin Behandling

FASLODEX 500 mg I Kombinasjon Med Palbociklib 125 mg (PALOMA-3)

PALOMA-3 (NCT-1942135) var en internasjonal, randomisert, dobbeltblind parallellgruppe, multisenterstudie AV FASLODEX pluss palbociklib versus FASLODEX pluss placebo utført hos kvinner med HR-positiv, her2-negativ avansert brystkreft, uavhengig av menopausal status, hvis sykdom utviklet seg under eller etter tidligere endokrin behandling.

totalt 521 pre/postmenopausale kvinner ble randomisert 2:1 til FASLODEX pluss palbociklib eller FASLODEX pluss placebo og stratifisert ved dokumentert følsomhet for tidligere hormonbehandling, menopausal status ved studiestart (pre / peri versus postmenopausal) og tilstedeværelse av viscerale metastaser. Palbociklib ble gitt oralt i en dose på 125 mg daglig i 21 påfølgende dager etterfulgt av 7 dager uten behandling. Fulvestrant 500 mg ble administrert som to 5 mL injeksjoner som hver inneholdt fulvestrant 250 mg / 5 mL, en i hver rumpeballe, På Dag 1, 15, 29 og deretter hver 28 (+/-3) dager. Pre / perimenopausale kvinner ble inkludert i studien og fikk LHRH-agonisten goserelin i minst 4 uker før OG i LØPET AV PALOMA-3.

Pasientene fortsatte å få tildelt behandling inntil objektiv sykdomsprogresjon, symptomatisk forverring, uakseptabel toksisitet, død eller tilbaketrekking av samtykke, avhengig av hva som skjedde først. Det viktigste effektutfallet i studien var utprøvervurdert PFS evaluert i HENHOLD TIL RECIST v. 1. 1.

Pasienter som deltok i denne studien hadde en median alder på 57 år (variasjon 29 til 88). De fleste pasientene i studien var Hvite (74%), alle pasientene hadde EN ECOG PS på 0 eller 1, og 80% var postmenopausale. Alle pasientene hadde tidligere fått systemisk behandling, og 75% av pasientene hadde tidligere fått kjemoterapi. Tjuefem prosent av pasientene hadde ikke fått noen tidligere behandling i metastatisk sykdomssituasjon, 60% hadde viscerale metastaser, og 23% hadde bare bein sykdom.

resultatene fra utprøvervurderte PFS og endelige OS-data FRA PALOMA-3 er oppsummert I Tabell 15. De relevante Kaplan-Meier-tomtene er vist i Henholdsvis Figur 9 og 10. Konsistente pfs-resultater ble observert på tvers av pasientundergrupper på sykdomsstedet, følsomhet for tidligere hormonbehandling og menopausal status. Etter en median oppfølgingstid på 45 måneder var DE endelige OS-resultatene ikke statistisk signifikante.

Tabell 15: Efficacy Results in PALOMA-3 (Investigator Assessment, ITT Population)

FASLODEX plus Palbociclib FASLODEX plus Placebo
Progression-Free Survival for ITT N=347 N=174
Number of PFS Events (%) 145 (41.8%) 114 (65.5%)
Median PFS (months) (95% CI) 9.5 (9.2-11.0) 4.6 (3.5-5.6)
Hazard Ratio (95% CI) and p-value 0.461 (0.360-0.591) p <0.0001
Objektiv Respons For Pasienter Med Målbar Sykdom N=267 N=138
Objektiv responsrate1 ( % , 95% KI) 24.6 (19.6-30.2) 10.9 (6.2-17.3)
Total Overlevelse for ITT-populasjon N = 347 N=174
Antall OS-hendelser (%) 201 (57.9) 109 (62.6)
MEDIAN OS (måneder) (95% KI) 34.9 (28.8, 40.0) 28.0 (23.6, 34.6)
Hazard Ratio (95% KI) og p-verdi 0.814 (0.644, 1.029), p=0.085723
N = antall pasienter; PFS=progresjonsfri overlevelse; KI=konfidensintervall; ITT=Intent-To-Treat; OS=total overlevelse.
1 svarene er basert på bekreftede svar.
2ikke statistisk signifikant ved det forhåndsdefinerte 2-sidige alfanivået på 0,047.
32-sidig p-verdi fra log-rank-testen stratifisert ved tilstedeværelse av viscerale metastaser og følsomhet for tidligere endokrin behandling per randomisering.

Figur 9 : Kaplan-Meier Plot Of Progresjonsfri Overlevelse (Utprøvervurdering, Itt-Populasjon) – PALOMA-3


Kaplan-Meier Plotof Progresjonsfri Overlevelse (Utprøvervurdering, ITT-Populasjon)-PALOMA-3-Illustrasjon

Figur 10 : Kaplan-Meier Plot Av Total Overlevelse (Itt Populasjon) – PALOMA-3


Kaplan-MeierPlot Av Total Overlevelse (ITT - Populasjon)-PALOMA-3-Illustrasjon

FASLODEX 500 mg I Kombinasjon Med Abemaciclib 150 mg (MONARCH 2)

MONARCH 2 (NCT02107703) var en randomisert, placebokontrollert multisenterstudie utført hos kvinner med HR-positiv, HER2-negativ metastatisk brystkreft med sykdomsprogresjon etter endokrin behandling behandlet MED FASLODEX pluss abemaciclib versus FASLODEX pluss placebo. Randomisering ble stratifisert etter sykdomssted (visceral, kun ben eller annet) og ved følsomhet overfor tidligere endokrin behandling (primær eller sekundær resistens). Totalt 669 pasienter fikk intramuskulær injeksjon AV FASLODEX 500 mg På Dag 1 og 15 av syklus 1 og Deretter På dag 1 av syklus 2 og utover (28-dagers sykluser), pluss abemaciclib eller placebo oralt to ganger daglig. Pre / perimenopausale kvinner ble inkludert i studien og fikk gonadotropinfrigjørende hormonagonist goserelin i minst 4 uker før OG så lenge MONARCH 2 varte. Pasientene fortsatte med kontinuerlig behandling inntil utvikling av progressiv sykdom eller uhåndterlig toksisitet.

pasientmedian alder var 60 år (variasjon, 32-91 år), og 37% av pasientene var eldre enn 65 år. Flertallet var Hvite (56%), og 99% av pasientene hadde en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1. Tjue prosent (20%) av pasientene hadde de novo metastatisk sykdom, 27% hadde bare bein sykdom, og 56% hadde visceral sykdom. Tjuefem prosent (25%) av pasientene hadde primær endokrin terapi resistens. Sytten prosent (17%) av pasientene var pre – eller perimenopausale.

effektresultatene FRA MONARCH 2-studien er oppsummert I Tabell 16, Figur 11 og Figur 12. PFS-vurdering basert på en blindet uavhengig radiologisk gjennomgang var i samsvar med utprøvers vurdering. Konsistente resultater ble observert på tvers av pasientstratifiseringsundergrupper av sykdomssted og endokrin terapiresistens for PFS og OS.

Tabell 16: Effektresultater I MONARCH 2 (Intent-To-Treat Populasjon)

FASLODEX Pluss Abemaciclib FASLODEX Pluss Placebo
Progresjonsfri Overlevelse (Utprøvers Vurdering) N=446 N=223
Antall pasienter med en hendelse (n, %) 222 (49.8) 157 (70.4)
Median (måneder, 95% KI) 16.4 (14.4, 19.3) 9.3 (7.4, 12.7)
Hazard ratio (95% KI)1 0.553 (0.449, 0.681)
p-verdi1 p<0.0001
Total Overlevelse2
antall dødsfall (n, %) 211 (47.3) 127 (57.0)
MEDIAN OS i måneder (95% KI) 46.7 (39.2, 52.2) 37.3 (34.4, 43.2)
Hazard ratio (95% KI)1 0.757 (0.606, 0.945)
p-verdi1 p = 0.0137
Objektiv Respons For Pasienter Med Målbar Sykdom N=318 N=164
Objektiv responsrate3 (n, %) 153 (48.1) 35 (21.3)
95% CI 42.6, 53.6 15.1, 27.6
Forkortelser: KI=konfidensintervall, OS=total overlevelse.
1stratifisert etter sykdomssted (viscerale metastaser vs. kun benmetastaser vs. andre) og endokrin terapiresistens (primær resistens vs. sekundær resistens)
2Data fra en forhåndsdefinert interimanalyse (77% av antall hendelser som trengs for den planlagte sluttanalysen) med p-verdien sammenlignet med den tildelte alfa på 0,021.
3fullfør respons + delvis respons.

Figur 11: Kaplan-Meier-Kurver For Progresjonsfri Overlevelse: FASLODEX Pluss Abemaciklib versus FASLODEX pluss Placebo (MONARCH 2)


Kaplan-MeierCurves Av Progresjonsfri Overlevelse: FASLODEX Plus Abemaciclib versus FASLODEXplus Placebo (MONARCH 2) - Illustration

Figure 12 : Kaplan-Meier Curves of Overall Survival: FASLODEX plus Abemaciclib versus FASLODEX plus Placebo (MONARCH 2)


Kaplan-MeierCurves of Overall Survival: FASLODEX pluss Abemaciclib versus FASLODEX plusPlacebo (MONARCH 2) - Illustrasjon

Postmenopausale Kvinner med HR-Positiv, Her2-Negativ Avansert Eller Metastatisk Brystkreft for Initial Endokrin Basert Behandling eller Etter Sykdomsprogresjon med Endokrin Behandling

FASLODEX 500 mg i Kombinasjon Med Ribociklib 600 mg (MONALEESA-3)

MONALEESA-3 (NCT 02422615) var en randomisert dobbeltblind, placebokontrollert studie AV FASLODEX pluss ribociklib versus FASLODEX pluss Placebo Utført Hos Postmenopausale kvinner MED hormonreseptor POSITIV, Her2-Negativ, avansert brystkreft som har fått ingen eller bare en linje av tidligere endokrin behandling.

totalt 726 pasienter ble randomisert i et 2: 1-forhold til Å få FASLODEX pluss ribociklib eller FASLODEX pluss placebo og stratifisert i henhold til tilstedeværelse av lever-og / eller lungemetastaser og tidligere endokrin behandling for avansert eller metastatisk sykdom. Fulvestrant 500 mg ble administrert intramuskulært På Dag 1, 15, 29 og deretter en gang månedlig, med enten ribociklib 600 mg eller placebo gitt oralt en gang daglig i 21 påfølgende dager etterfulgt av 7 dager fri til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Det viktigste effektmål for studien var utprøvervurdert progresjonsfri overlevelse (PFS) ved Bruk Av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1. 1.

Pasienter som deltok i denne studien hadde en median alder på 63 år (variasjon 31 til 89). Av de inkluderte pasientene var 47% 65 år og eldre, inkludert 14% 75 år og eldre. De inkluderte pasientene var Hovedsakelig Kaukasiske (85%), Asiatiske (9%) og Svarte (0,7%). Nesten alle pasientene (99,7%) hadde EN ECOG-funksjonsstatus på 0 eller 1. Første-og andrelinjepasienter ble inkludert i denne studien (hvorav 19% hadde de novo metastatisk sykdom). Førtito prosent (43%) av pasientene hadde fått kjemoterapi i adjuvans vs. 13% i neoadjuvans setting og 59% hadde fått endokrin behandling i adjuvans vs. 1% i neoadjuvans setting før studiestart. Tjueen prosent (21%) av pasientene hadde bein-bare sykdom og 61% hadde visceral sykdom. Demografi og baseline sykdomskarakteristika var balanserte og sammenlignbare mellom studiearmene.

effektresultatene FRA MONALEESA-3 er oppsummert I Tabell 17, Figur 13 og Figur 14. Konsistente resultater ble observert i stratifiseringsfaktorundergrupper av sykdomssted og tidligere endokrin behandling for avansert sykdom.

Tabell 17: Efficacy Results ※ MONALEESA-3 (Investigator Assessment, Intent-to-Treat Population)

FASLODEX plus Ribociclib FASLODEX plus Placebo
Progression-free survival* N=484 N=242
Events (n, %) 210 (43.4%) 151 (62.4%)
Median (months, 95% CI) 20.5 (18.5, 23.5) 12.8 (10.9, 16.3)
Hazard Ratio (95% CI) 0.593 (0.480 to 0.732)
p-verdi1 <0.0001
Total Overlevelse N=484 N=242
Hendelser (n, %) 167 (34.5%) 108 (44.6%)
Median (måneder, 95% KI) NR (42,5, NR) 40.0 (37.0, NR)
Hazard Ratio (95% KI) 0.724 (0.568, 0.924)
p-verdi1 0.00455
Total Responsrate2 * N=379 N=181
Pasienter med målbar sykdom (95% KI) 40.9 (35.9, 45.8) 28.7 (22.1, 35.3)
Forkortelse: nr, not reached
1p-verdien er hentet fra den ensidige log-rank
2basert på bekreftede responser
* Utprøvers Vurdering

Figur 13 : Kaplan-Meier Progresjonsfri Overlevelseskurver â €» monaleesa-3 (intent-To-Treat Populasjon, Utprøvers Vurdering)


Kaplan-Meier Progresjon Gratis Overlevelsecurves â€

Figur 14: Kaplan-Meier-plott Av total Overlevelse â €» monaleesa-3 (intent-to-treat Populasjon)


Kaplan-Meiertomt over Total Overlevelse â€

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.