OMIM Entry-#607872-染色体1p36欠失症候群

TEXT

数字記号(#)は、多数の遺伝子のハプロイン不足によって引き起こされる連続した遺伝子欠失症候群を表すため、このエン

説明

染色体1p36の憲法上の欠失は、複数の先天性異常および精神遅滞を伴う症候群をもたらす(Shapira et al., 1997). モノソミー1p36は、ヒトにおいて最も一般的な終末欠失症候群であり、1in5,000出生に発生する(Shaffer and Lupski、2000; Heilstedt et al., 2003).

脳、眼、または心臓の異常の有無にかかわらず神経発達障害(NEDBEH;616975)も参照され、重複する特徴を示し、近位染色体1p36上のRERE遺伝子(605226)のヘテロ接合変異によ

臨床的特徴

Bedell et al. (1996)重複の表現型および次の特徴の変化が付いている2つ以上のシンドロームと記述されていた11人の子供の引用されたレポート: 低身長(9の10)、顕著な額(9の9)、腕頭症(7の7)、小頭症(10の11)、中顔形成不全(10の10)、顕著な顎/顎(11の11)、異形成性耳介(6の7)、難聴(3の11)、先天性心疾患(7の11)、低血圧(11の11)、DD/MR(11の11)、顔面裂3月11日にメジャー契約を結んでアクティブ-ロースター入りした。 すべての患者は、染色体1の末端短腕の欠失と関連していた。

シャピラらによって記述された13の被験者に基づく。 (1997)では、この症候群の顔の特徴には、深い目、平らな鼻橋、非対称な耳、および尖った顎が含まれる。 追加の臨床的特徴には、発作、心筋症、発達遅延、および聴覚障害が含まれる(Slavotinek e t a l. ら,1 9 9 9;ShafferおよびHeilstedt,2 0 0 1)。

Heilstedt et al. (2003)は、モノソミー1p36を有する62人の患者を報告した。 聴覚評価、口蓋および眼科検査、心エコー図、神経学的評価、および甲状腺機能検査を含む特定のプロトコルを通じて体系的に検討した。 口腔顔面裂孔異常は5の30(17%)に存在していた;遠視は20の30(67%)に存在していた。 30人中、20人の方が、”このレビューが参考になった”と投票しています。 30人全員が発達遅延と精神遅滞を持っていた。 30人中、87人の方が、”このレビューが参考になった”と投票しています。 口腔咽頭嚥下障害は21の29(72%)に存在していた。 幼児期における拡張型心筋症の病歴は、7人の被験者(23%)に存在していた。 いずれも状態は時間の経過とともに悪化しませんでした。 サーティーン被験者(43%)は、構造的な心臓欠陥、最も頻繁に特許動脈管を持っていた。 いくつかの聴覚障害は、被験者の82%に存在し、ほぼすべての感覚神経型であった。

Tan et al. (2005)は、遠位の1p36欠失を有することが判明したカントゥ症候群(239850)の特徴を有する16歳の少年を報告した。 少年はまた、高コレステロール血症、II型糖尿病、再発性骨骨折、および非アルコール性脂肪性肝炎を含むいずれの症候群でも以前に記載されていない特徴を有していた。

Neal et al. (2006)は、発達遅延、デュアン症候群の異常、難聴、後方に回転し、わずかに低いセット耳と広い鼻橋、および脊柱側弯症を含む軽度の異形顔の特徴を持っていた3歳の少女を報告しました。 MRI脳イメージングは、左室周囲結節異所性(PVNH1;300049参照)、脳梁の吻合、わずかな心室の拡大、および遅延髄鞘形成と一致する高強度の斑状領域を明らかにした。 魚の分析は、最大で9を示す、d1S468とD1S450の間のヘテロ接合性の損失と1p36の削除を検出しました。1pter-p36.22の6Mb削除領域。 PVNH1を引き起こすことが示されているFLNA遺伝子(300017)の配列決定は、この患者のコーディング領域に変化を明らかにしなかった。

Battaglia et al. (2008)は、1p36欠失症候群の60人の患者(41人の女性および19人の男性)を評価した。 小頭症は患者の95%で報告され、すべての患者はまっすぐな眉毛、深いセットの目、midfaceの形成不全、広い鼻の根/橋、長いphiltrum、および尖った顎を持っていました。 他の異形性の特徴は、微小脳症(65%)、epicanthus(50%)、大きな後期閉鎖前fontanel(77%)、および後方に回転低セット異常な耳(40%)が含まれていました。 短足/足指症,短足が顕著であった。 心不全は71%に存在し、非圧縮心筋症を含む23%であった。 その他の所見には、視覚的不注意(64%)、視覚異常(52%)、感音難聴(28%)、骨格異常(41%)、異常な生殖器(25%)、および腎異常(22%)が含まれていた。 八十から八パーセントは、中枢神経系の異常を持っていた: 44%が発作を有し、95%が低血圧を有していた。 すべての患者は貧弱または不在のスピーチを伴う発達遅延を有し、47%は行動障害を有していた。 時間の経過とともにすべての患者で漸進的な発達の進行が観察された。

Rudnik-Schoneborn et al. (2008)は、従来の染色体分析で1p36の間質欠失を有する小頭症および正中線脳奇形を有する8ヶ月の少女を報告した;FISHおよびアレイCGH分析は、1p36.23-p36.13を包含する8.7Mbの欠失を文書化した。 5ヶ月齢の脳MRIでは、前交連と吻側脳梁の無形成と透明中隔の部分的な無形成が明らかになった。 著者らは、この構造的脳欠損は、近位1p36欠失には以前には記載されていなかったと述べた。

Bursztejn et al. (2009)は、Aicardi症候群(304050)の最初の臨床診断を有する8歳の少女を報告し、その後、染色体1p36のde novo11.73-Mb末端欠失を有することが判明し、診断を改訂した。 彼女は3ヶ月齢で乳児痙攣の発症、両側瞳孔コロボーマ、脳梁の無形成、および精神運動発達の遅延を有していた。 その他の特徴には、深セット目、低セットと後方回転耳、短指症、および多毛症が含まれていました。 また,心房間および小柱間の脳室間通信も行った。 欠失は卵形成中に母体染色体上で起こることが分かった。 報告書は、2つの障害の間の表現型の重複を強調した。

D’Angelo et al. (2010)は、サイズが2.2から10.2Mbの範囲の遠位1p36のde novo欠失を有する9つの無関係な患者を記載した。 研究できる四つの欠失は母体対立遺伝子で発生した。 患者の四つは、これがモノソミー1p36の追加の可変機能であることを示唆し、過食症と肥満に関連付けられている精神運動遅延を有する154人の患者 患者の五は、精神遅滞のためにモノソミー1p36を持っていることが疑われる83人の患者の大きなグループから確認されました。 肥満患者の三は、モノソミー1p36の典型的な顔の特徴を持っていなかったし、わずかに軽度の認知障害を持っていました。 D’Angelo et al. (2010)は、すべての患者で削除されたPRKCZ遺伝子(176982)の関与を示唆したが、位置効果の可能性も指摘した。

Dod et al. (2010)は、成人として左心室非圧縮(LVNC;604169)の症状を発症したモノソミー1p36を有する25歳の男性を報告した。 幼児期および幼年期では、彼は厳しい発達の遅れ、顔のdysmorphism、捕捉および低い駆出率(15から20%)の心筋症を有しました。 また,脊柱側弯症と痙性四肢麻痺も認めた。

細胞遺伝学

Heilstedt et al. (2003)1p36の最も遠位10.5Mbの重複大インサートクローンのコンティグを使用して60家族からモノソミー1p36と61被験者の削除サイズを評価しました。 彼らは、純粋な末端欠失、間質欠失、誘導体染色体、およびより複雑な再配列を発見した。 ブレークポイントのいくつかのクラスタリングが実証されたが、単一の共通ブレークポイントはなかった。 彼らは、de novo1p36末端欠失の60%が母系遺伝染色体から生じたことを発見した。

Heilstedt et al. (2003)62家族から1p36の欠失を有する61人の患者を確認した。 欠失の大部分は母系由来の染色体で発生した。 彼らは、末端欠失、間質欠失、誘導体染色体、および複雑な再配列を同定した。 遡及的に、欠失の98%は、1p36に細心の注意を払ってルーチンの染色体分析によって同定することができます。 発達遅延/精神遅滞が最も一般的な臨床適応であった。 増加した母体血清α-フェトプロテイン(AFP;104150)は、4の5出生前に診断された症例で検出された。 影響を受けた子供の出生時の母親の年齢は、一般的な米国の人口平均よりも有意に低かった。 患者の写真は平らな鼻橋と鼻を示し、尖った顎を示した。

モノソミー1p36における遺伝子型/表現型相関をさらに描写するために、Redon et al. (2005)モノソミー1p36の特徴的な臨床的特徴を持つ6人の患者に、染色体1の真色部分の99.5%をカバーする重複クローンマイクロアレイを使用して、マイクロアレイベースの比較ゲノムハイブリダイゼーションを適用しました。 全患者で欠失が確認された。 非常に類似した特徴(顔の特徴と精神遅滞)を示した二人の患者は、明確でオーバーラップしていない1p36欠失を持っていた。 Redonら。 (2005)は、モノソミー1p36症候群は、削除された領域における連続した遺伝子のハプロイン不足ではなく、1p36再編成の位置効果によるものである可能性があることを示唆した。

Monosomy1p36は、共通のブレークポイントを持たない、欠失の大きさの顕著な変動によって特徴付けられる。 障害の総説では、Gajecka e t a l. (2007)は、欠失の大きさと観察された臨床的特徴の数との間に相関を見出さなかった。 1p36欠失の評価は、ほとんど(52-67%)は、間質欠失(10-29%)、不均衡な転座(7-16%)、および複雑な再配列(7-12%)に続いて、純粋な末端欠失であったことがわかった。

El-Hattab et al. (2010)は、oeis複合体(258040)と染色体1p36欠失を持つ幼児の女の子を説明し、omphalocele、cloacal exstrophy、無孔肛門、仙骨セグメンテーション欠損、腎位置異常および奇形、生殖異常、恥骨交叉の拡張、微小脳頭症、大きな前fontanel、心臓中隔欠損、肋骨融合、四肢変形、発達遅延、および典型的な顔の特徴を含む両方の障害の特徴を示した。 生後12ヶ月で、患者は敗血症性ショックと多臓器不全に進行した腸閉塞を発症し、彼女は死亡した。 染色体マイクロアレイ分析は、染色体1pの2.4Mbの末端欠失を検出した。 El-Hattab et al. (2010)は、OEIS複合体は1p36領域に位置する遺伝子の劣性変異によって引き起こされる可能性があり、欠損は無傷のホモログに位置する変異を明らかにすることを示唆したが、これは1p36欠失と関連したOEIS複合体の最初の報告例であり、この症例は2つの独立した条件の偶然の発生を表す可能性もあることを指摘した。

グラハムらによって最初に記述された2人の姉妹である。 ら(2 0 0 4)およびwhoは、小頭症、白内障、微小呼吸、皮質失明、前頭皮質厚の増加、心室の拡大、単純化された不規則な回パターン、一般化された低血圧、発作、深遠な精神遅滞、小唇形成不全、多毛症、および出生後の成長遅延を含む、Warburg Micro syndrome(6 0 0 1 1 8参照)の特徴を示した、Handleyら(2 0 0 4)およびwhoは、warburg Micro syndrome(6 0 0 1 1 8参照)の特徴を示した。 (2013)染色体1p36および21q22を含む不均衡な微小欠失/微小重複を同定した。 6月9日から7日にかけて開催された。染色体1P36.33から1P36.23への1Mbの欠失は、1p36欠失症候群の臨界領域を含むだけでなく、ダウン症候群(190685)臨界領域の遠位にある21q22.3から21qterへの約5.6から6.0Mbの重複を含む。 親の核型検査は、姉妹の父親がバランスのとれた転座のキャリアであることを確認した。 両姉妹の1p36欠失間隔をカバーするマイクロサテライトのジェノタイピングは、このように新しい劣性遺伝子が表現型に貢献していた可能性を除

診断

Heilstedt et al. (2003)は、最も正確なカウンセリング情報を与えるために、モノソミー1p36の場合に多段階アプローチを提案した:最初に、慎重な細胞遺伝学的分析による1p36の欠失の同定とCDC2L1遺伝子座(176873)を含むプローブを用いた魚、第二に、誘導体染色体を同定するためのテロメア領域特異的魚、および第三に、親の転座を明らかにするために誘導体染色体を有するものの親に有益なプローブを用いた魚(遺伝カウンセリングに明らかに重要)。 最後に、臨床医のmonosomy1p36の診断の疑いは正しい診断に導くために非常に貴重です。

出生前診断

Campeau et al. (2008)は出生前の超音波によって検出される頭脳の異常、特に水頭症および脳室肥大があったmonosomy1p36シンドロームの2人の患者を記述しました。 1人の患者では、羊水穿刺および核型検査は欠失を示さず、これはアレイ比較ゲノムハイブリダイゼーションを用いてのみ明らかになった。 以前に報告された症例のレビューは、この欠失症候群における脳の異常が頻繁に、一貫していないにしても、所見であることを示した。 そのような異常は脳梁の水頭症、polymicrogyria、大脳の萎縮および無形成を含んでいます。 Campeau et al. (2008)は、特定の小欠失または間質欠失が標準的な方法によって同定されない可能性があることに留意した。

分子遺伝学

Bedell et al. (1996)はさらに、核型46,XY,del(1)を有する患者における欠失の領域を特徴とした(p36.3)および欠失領域内にマッピングする遺伝子、dishevelled-1遺伝子を同定した(DVL1;601365)。 著者らは、この遺伝子が、ハプロイン不全またはゲノムインプリンティングを介して観察された症候群の病因に役割を果たす可能性があると推測した。

Windpassinger et al. (2002)は、γ-アミノ酪酸a受容体デルタサブユニット遺伝子(GABRD;137163)を染色体1p36.33にマッピングし、1p36欠失症候群の遺伝子損失の重要な領域内にある。 この遺伝子は脳内のGABAチャネルをコードしているため、この遺伝子が症候群に見られる神経発達および神経精神異常の候補である可能性が示唆された。

Rosenfeld et al. (2010)は精神遅滞、dysmorphic特徴、hypotonia、行動の異常および捕捉を含むシンドロームの古典的な特徴と関連付けられる染色体1p36.33の200から823kbの重複の間質性の欠失を持つ5人の患者を、報告しました。 重複の最小領域は174kbであり、5つの遺伝子を包含し、そのうちの1つはニューロンのシグナル伝達に関与している可能性がある(GNB1;139380)。 発作を有する患者のうちの二つはGABRDの欠失を有し、3人の患者はPRKCZ(176982)およびSKI(164780)の欠失を有していた。

18人中17人の染色体1p36欠失を有する患者において、左心室非圧縮(LVNC)または心筋症を含む心筋疾患の証拠を示した(615373参照)、Arndt et al. (2013)は、染色体喪失の領域を整列させ、chr1:3,224,674-3,354,772bp(Grch37)で共有欠失間隔を同定し、これは単一の遺伝子PRDM16(605557)のみを関与させた。 LVNC発端者または拡張型心筋症を有する移植後患者におけるPRDM1 6の配列決定は、対照またはエキソーム配列決定データベースには存在しなかった7個の変異(例えば、6 0 5 5 5 7.0 0 0 1〜6 0 5 5 5 7.0 0 0 6を参照のこと)を同定した。 14染色体1p36の欠失を有する18人の患者のうち、SKI遺伝子も削除された;しかし、独立したLVNCコホートにおけるSKIの分析は変異を明らかにしなかった。

De Leeuw and Houge(2014)は、Arndtらによる論文で提示された証拠の分析結果を述べている。 (2013)はこれらの著者の結論を支持しておらず、PRDM16(605557)が1p36欠失症候群における心筋症の原因である可能性は低いと考えられていた。 Arndt et al. (2013)は、PRDM16のハプロイン不全は、1p36欠失症候群における心筋症の可能性が低いまたは珍しい原因であることに合意した。 しかし、彼らは心筋症におけるPRDM16の役割を支持する証拠の3つの追加の独立した行を引用した:最初に、左心室非圧縮(604169)の非syndromicフォームにおけるPRDM16変異; 第二に、成人拡張型心筋症(115200)における有害なPRDM16変異体の非常に有意な過剰;そして第三に、ゼブラフィッシュにおけるいくつかのPRDM16変異体のin vivoモデ

コメントを残す

メールアドレスが公開されることはありません。