FASLODEX

臨床薬理学

行為のメカニズム

多くの乳癌にエストロゲンの受容器(ER)があり、これらの腫瘍の成長はエストロゲン Fulvestrantはestradiolのそれと対等な類縁の競争の方法のエストロゲンの受容器に結合し、人間の乳癌の細胞のER蛋白質をdownregulatesエストロゲンの受容器の反対者で

in vitro研究では、フルベストラントはタモキシフェン耐性およびエストロゲン感受性ヒト乳癌(MCF-7)細胞株の増殖の可逆的阻害剤であることが示された。 In vivo腫瘍研究では、フルベストラントは、ヌードマウスにおけるヒト乳癌MCF-7細胞の異種移植片からの腫瘍の確立を遅らせた。 フルベストラントは、確立されたMCF-7異種移植片とタモキシフェン耐性乳房腫瘍異種移植片の成長を阻害した。

フルベストラントは、未熟または卵巣摘出マウスおよびラットにおけるin vivo子宮栄養アッセイにおいてアゴニスト型効果を示さなかった。 未成熟ラットおよび卵巣摘出サルにおけるinvivo研究では,フルベストラントはエストラジオールの子宮栄養作用を遮断した。 閉経後の女性では、フルベストラント治療(毎月250mg)に応答してFSHおよびLHの血漿濃度の変化がないことは、末梢ステロイド効果を示唆していない。

薬力学

手術の15-22日前にFASLODEXの単回投与で治療された原発性乳癌を有する閉経後女性を対象とした臨床研究では、用量の増加に伴ってERのダウンレギュレーションが増加するという証拠があった。 これはプロゲステロンの受容器、エストロゲン調整された蛋白質の表現の線量関連の減少と関連付けられました。 ER経路に対するこれらの効果はまた、細胞増殖のマーカーであるKi67標識指数の減少と関連していた。

薬物動態

吸収

15日目に追加用量(AD)を伴う500mg投与レジメンの単回投与および複数回投与PKパラメータを表11に報告した。 最初の線量の後の2週与えられるFASLODEXの付加的な線量は定常状態の集中が投薬の最初の月の内に達されることができるように可能にします。

表11:筋肉内投与後の閉経後進行乳癌患者におけるフルベストラント薬物動態パラメータの概要500mg+AD投与レジメン

Cmax(ng/mL) Cmin(ng/mL) AUC(ng・hr/mL) AUC(ng・hr/mL) AUC(ng・hr/mL))
500 mg+AD1 単回投与 25.1 (35.3) 16.3 (25.9) 11400 (33.4)
複数の線量の安定した状態2 28.0 (27.9) 12.2 (21.7) 13100 (23.4)
1日目に500mg投与15日目
2ヶ月目に与えられる追加の投与量3

分布

定常状態での見かけの分布量は約3-5L/kgです。 これは、分布が主に血管外であることを示唆している。 Fulvestrantは血しょう蛋白質に非常に(99%)区切られます;VLDL、LDLおよびHDLのリポ蛋白質の一部分は主要な結合の部品であるようです。 性ホルモン結合グロブリンの役割は、もしあれば、決定することができなかった。

代謝

ヒトにおけるフルベストラントの生体内変換および処分は、14C標識フルベストラントの筋肉内および静脈内投与後に決定されている。 フルベストラントの代謝は、酸化、芳香族ヒドロキシル化、ステロイド核の2、3、および17位置でのグルクロン酸および/または硫酸塩との共役、および側鎖スルホキシドの酸化を含む内因性ステロイドのものに類似した可能な生体内変換経路の数の組み合わせを含むようである。 同定された代謝産物は、抗エストロゲンモデルにおいてフルベストラントと同様の活性を示すか、またはより少ない活性を示す。

ヒト肝臓調製物および組換えヒト酵素を用いた研究は、シトクロムP-450 3A4(CYP3A4)がフルベストラントの酸化に関与する唯一のP-450アイソザイムであることを示しているが、in vivoでのP-450および非P-450経路の相対的な寄与は不明である。

排泄

フルベストラントは、主に糞便(約90%)を介して排泄された肝胆道経路によって急速にクリアされた。 腎臓の除去は無視できる(1%未満)であった。 250mgの筋肉内注射後、クリアランス(平均±SD)は690±226mL/分であり、見かけの半減期は約40日であった。

特別集団

老人

乳がん患者では、年齢(33歳から89歳の範囲)に関連するフルベストラント薬物動態プロファイルに差はなかった。

性別

単回静脈内投与後、男性と女性の間、または閉経前と閉経後の女性の間に薬物動態学的差はなかった。 同様に、筋肉内投与後の男性と閉経後の女性との間に差はなかった。

人種

進行乳癌治療試験では、人種による薬物動態学的差異の可能性が294人の女性で評価されており、白人87.4%、黒人7.8%、ヒスパニック4.4%を含む。 フルベストラント血漿薬物動態にはこれらの群間で差は認められなかった。 別の試験では、閉経後の日本人女性の薬物動態データは、日本人以外の患者で得られたものと同様であった。

薬物-薬物相互作用

既知の薬物-薬物相互作用はありません。 FulvestrantはかなりのCYP1A2、2C9、2C19、2D6および3a4を含む主要なCYPのアイソザイムを、生体外で禁じないし、fulvestrantの治療上の線量がCYP3A4に対する抑制的な効果をもたらさないか、またはその酵素によって新陳代謝する薬剤の血レベルを変えることをミダゾラムが付いているfulvestrantの共同管理の調査は示します。 フルベストラントはCYP3A4によって部分的に代謝されるが、CYP3A4の誘導剤であるリファンピンを用いた臨床研究では、フルベストラントの薬物動態に影響を及ぼさなかった。 また、CYP3A4の強力な阻害剤であるケトコナゾールを用いた健康なボランティア研究の結果は、ケトコナゾールがフルベストラントの薬物動態に影響を及ぼさず、投与量の調整はCYP3A4阻害剤または誘導剤を共同処方した患者では必要ではないことを示した。 乳癌患者の臨床試験からのデータはfulvestrantがpalbociclib、abemaciclib、またはribociclibと同時投与されるとき臨床的に関連した薬剤相互作用がなかったことを示しました。

臨床試験

FASLODEX500mgとFASLODEX250mgの有効性を確認で比較しました。 FASLODEX250mgの効力は調査0020および0021の1つのmgのanastrozoleと比較されました。 FASLODEX500mgの効力は隼の1つのmgのanastrozoleと比較されました。 Palbociclib125mgと組み合わせたFASLODEX500mgの有効性は、パロマ-3におけるfaslodex500mgプラスプラセボと比較した。 Abemaciclib150mgと組み合わせたFASLODEX500mgの有効性を、MONARCH2のfaslodex500mg plusプラセボと比較した。 リボシクリブ600mgと組み合わせたFASLODEX500mgの有効性を、MONALEESA-3のfaslodex500mgプラスプラセボと比較した。

単剤療法

FASLODEX500mgとFASLODEX250mgの比較(CONFIRM)

進行乳癌を有する閉経後女性736人を対象に、無作為化二重盲検対照臨床試験(CONFIRM,NCT00099437)が完了しました。 この試験では、FASLODEX500mg(n=362)とFASLODEX250mg(n=374)の有効性と安全性を比較しました。

FASLODEX500mgを、それぞれFASLODEX250mg/5mLを含む2回の5mL注射として、各臀部に1回、1日目、15日目、29日目、およびその後28日(+/-3)ごとに投与した。 FASLODEX250mgは、2回の5mL注射(FASLODEX250mg/5mL注射と1回のプラセボ注射を含むもの)として、1日目、15日目(2回のプラセボ注射のみ)、29日目、およびその後28日(+/-3)

研究参加者の年齢中央値は61歳であった。 全ての患者はE r+進行乳癌を有していた。 被験者の約30%が測定可能な疾患を有していなかった。 患者の約55%が内臓疾患を有していた。

確認の結果を表12にまとめる。 FASLODEX500mgの有効性をFASLODEX250mgの有効性と比較した。 図6は、Faslodex500mg対FASLODEX250mgの統計的に有意な優位性を示す18ヶ月の最小フォローアップ期間後の無増悪生存率(PFS)データのKaplan-Meierプロットを示しています。 18ヶ月の最小フォローアップ期間後の最初の全生存(OS)分析では、二つの治療群間のOSに統計的に有意な差はなかった。 50ヶ月の最小フォローアップ期間の後、更新されたOS分析が実行されました。 図7は、更新されたOSデータのKaplan-Meierプロットを示しています。<6 0 0 8><6 5>表1 2:確認(治療意図(ITT))集団における有効性の結果)

エンドポイント ファスロデックス500mg
(N=362)
ファスロデックス250mg
(N=362)=374)
PFS1中央値(月) 6.5 5.4
ハザード比2(95%CI3) 0.80 (0.68-0.94)
p値 0。006
OS4更新された分析5(死亡した患者の%) 261 (72.1%) 293 (78.3%)
OSの中央値(月) 26.4 22.3
ハザード比2(95%CI3)6 0.81 (0.69-0.96)
ORR7(95%CI3)) 13.8% (9.7%, 18.8%) (33/240) 14.6% (10.5%, 19.4%) (38/261)
1PFS(無増悪生存)=無作為化から任意の原因による進行または死亡の最も早い時期までの時間。 18か月の最低のフォローアップの持続期間。
2hazard Ratio<1faslodex500mgを好む。
3CI=信頼区間
4OS=全生存
5minimum50ヶ月のフォローアップ期間。
6多重度の調整が行われなかったため、統計的に有意ではない。
7ORR(客観的奏効率)は、完全奏効または部分奏効を有する患者の数(%)として定義され、ベースラインで測定可能な疾患を有する評価可能な患者において分析された(fulvestrant500mg N=240;fulvestrant250mg N=261)。 18か月の最低のフォローアップの持続期間。

図6:Kaplan-Meier PFS: ITTの人口を確認して下さい


カプラン-マイヤー PFS:ITT人口を確認する-イラスト

図7:Kaplan-Meier OS(最小フォローアップ期間50ヶ月):ITT人口の確認


Kaplan-Meier OS(最小フォローアップ期間50ヶ月): ITTの人口を確認してください-イラスト

FASLODEX500mgとAnastrozole1mgの比較(FALCON)

FASLODEX500mgとanastrozole1mgの無作為化、二重盲検、ダブルダミー、マルチセンター研究(FALCON,NCT01602380)は、ER陽性および/またはPgR陽性、HER2陰性の局所進行または転移性乳癌を有する閉経後の女性において、以前にホルモン療法で治療されていなかった。 合計462人の患者が無作為化された1:1日目に筋肉内注射としてFASLODEX500mgの投与を受けるために、1、15、29、および28(+/3)日ごとに、または1mgのanastrozoleの毎日の投与を経口投与する。 この調査はFASLODEX500mgおよびanastrozole1mgの効力そして安全を比較しました。

ランダム化は、疾患設定(局所進行または転移)、進行した疾患に対する事前化学療法の使用、および測定可能な疾患の有無によって層別化された。

本研究の主な有効性アウトカム尺度は、RECIST v.1.1(固形腫瘍における応答評価基準)に従って評価された調査官評価無増悪生存率(PFS)であった。 主な二次有効性アウトカム測定には、全生存率(OS)、客観的奏効率(ORR)、および奏効期間(DoR)が含まれていました。

この研究に登録された患者の年齢中央値は63歳(範囲36-90)であった。 患者の大半(87%)は、ベースラインで転移性疾患を有していた。 患者の五十から五パーセント(55%)は、ベースラインで内臓metastasisを持っていた。 患者の17%の合計は、進行した疾患のための一つの前の化学療法レジメンを受けていた;患者の84%が測定可能な疾患を持っていた。 転移部位は以下の通りであった:筋骨格系59%、リンパ節50%、呼吸器系40%、肝臓(胆嚢を含む)18%。

ファルコンの有効性結果を表13および図8に示す。

表13: FALCONの有効性の結果(研究者の評価、ITTの人口)

ファスロデックス500mg
N=230
アナストロゾール1mg
N=232
無増悪生存
PFSイベントの数(%) 143 (62.2%) 166 (71.6%)
PFSの中央値(月) 16.6 13.8
PFSハザード比(95%CI) 0.797 (0.637 -0.999)
p値 0。049
全体の生存率1
OSイベントの数 67 (29.1%) 75 (32.3%)
OSの中央値(月) NR NR
OSハザード比(95%CI) 0.874 (0.629 – 1.216)
測定可能な疾患を有する患者に対する客観的反応 N=193 N=196
客観的な応答率(%,95%CI) 46.1% (38.9%, 53.4%) 44.9% (37.8%, 52.1%)
中央値DoR(月) 20.0 13.2
NR:未到達
1中間OS分析では、最終OS分析に必要なイベントの合計数の61%が含まれています。

図8 : カプラン-マイヤーの無増悪生存期間プロット(研究者評価、ITT人口)-ファルコン


カプラン-マイヤー進行のプロット-FreeSurvival(研究者の評価,ITT人口)-ファルコン-イラスト

組み合わせたデータにおけるFASLODEX250mgとAnastrozole1mgの比較(研究0020および0021)

FASLODEXの有効性は、二つの無作為化された対照臨床試験(北米で実施されたもの、研究0021、NCT00635713)における選択的アロマターゼ阻害剤anastrozoleと比較することによって確立された。; 他の主にヨーロッパでは、研究0020)局所的に進行または転移性乳癌を有する閉経後の女性における。 すべての患者は、アジュバントまたは進行した疾患の設定で乳癌に対する抗エストロゲンまたはプロゲスチンによる以前の治療後に進行していた。

研究参加者の年齢中央値は64歳であった。 患者の81.6%がER+および/またはPgR+腫瘍を有していた。 ER−/Pgr−または未知の腫瘍を有する患者は、内分泌療法に対する以前の応答を実証することが必要であった。 転移部位は以下の通りであった:内臓のみ18.2%、内臓肝関与23.0%; 肺の関与は28.1%、骨のみ19.7%、軟部組織のみ5.2%、皮膚および軟部組織18.7%。

両方の試験において、測定可能および/または評価可能な疾患を有する適格な患者は、月に一度筋肉内にファスロデックス250mg(28日±3日)またはアナストロゾール1mgを一日一回経口投与するために無作為化された。 すべての患者は、最初の三ヶ月間、およびその後三ヶ月ごとに毎月評価された。 研究0021は、400人の閉経後女性を対象とした二重盲検無作為化試験であった。 研究0020は、451人の閉経後女性を対象に実施されたオープンラベルの無作為化試験であった。 研究0021のFASLODEXアームの患者は2回の別々の注射(2×2.5mL)を受けたが、FASLODEX患者は研究0020で単回注射(1x5mL)を受けた。 両方の試験で、患者は最初に月の線量ごとの125mgにまた無作為化されましたが、中間分析は非常に低い応答率を示し、低い線量のグループは落ちました。

最小フォローアップ期間14.6ヶ月後の試験の結果を表14にまとめた。 FASLODEX250mgの有効性はanastrozole1mg、活動的な対照に客観的な応答率(ORR)および進行(TTP)の結果への時間を比較することによって定められました。 2つの研究は、ORRの観点から6.3%および1.4%のアナストロゾールに対するFASLODEXの劣等性(片側97.7%信頼限界)を除外した。 28.2ヶ月の研究0021と24.4ヶ月の研究0020のフォローアップ期間後の2つの治療群間の全生存率(OS)に統計的に有意な差はなかった。

表14: 試験0020および0021における有効性の結果(客観的奏効率(ORR)および進行までの時間(TTP))))

=229

エンドポイント スタディ0021(二重盲検) スタディ0020(オープンラベル)
ファスロデックス アナストロゾール ファスロデックス アナストロゾール
250
N=206
1mg
N=194
250mg
N=222
1mg
N=194
1mg
N=194
1mg
N=194
1mg
N=194
CR1+PR2を有する被験者の客観的腫瘍応答数(%) 35 (17.0) 33 (17.0) 45 (20.3) 34 (14.9)
% 腫瘍応答率の差(FAS5-ANA4)2面95.4%CI5 0.0 (-6.3, 8.9) 5.4 (-1.4, 14.8)
進行までの時間(TTP)TTPの中央値(日)) 165 103 166 156
ハザード比6 2面95.4%CI 0.9 (0.7, 1.1) 1.0 (0.8, 1.2)
≥24週間の安定した病気(%) 26.7 19.1 24.3 30.1
全生存率()
死亡したn(%)生存期間の中央値(日) 152 (73.8%) 844 149 (76.8%) 913 167 (75.2%) 803 173 (75.5%) 736
ハザード比6(2面95%CI) 0.98 (0.78, 1.24) 0.97 (0.78, 1.21)
1CR=完全応答
2PR=部分応答
3FAS=FASLODEX
4ANA=アナストロゾール
5CI=信頼区間
6Hazard比<1favors FASLODEX
4FAS=アナストロゾール
5Ci=信頼区間
6Hazard比<1favors FASLODEX
5Ci=信頼区間
6Hazard比

併用療法

HR陽性、HER2陰性の進行性または転移性乳がんの患者で、以前のアジュバントまたは転移性内分泌療法

Faslodex500mgとPalbociclib125mg(PALOMA-3)

PALOMA-3(NCT-1942135)との併用は、国際的、無作為化、二重盲検、平行群であった。, 内分泌療法の前または後に疾患が進行した閉経期の状態にかかわらず、HR陽性、HER2陰性の進行乳癌を有する女性を対象に、faslodex plus palbociclib対FASLODEX plusプラセボの多

合計521人の閉経前女性をFASLODEX plus palbociclibまたはFASLODEX plusプラセボに対して2:1で無作為化し、以前のホルモン療法に対する感受性、研究エントリー時の更年期状態(pre/peri対postmenopausal)、および内臓metastasesの存在によって層別化した。 パルボシクリブは、毎日125mgの用量で21日間連続して経口投与され、その後7日間の治療が行われた。 フルベストラント500mgを、それぞれフルベストラント250mg/5mLを含む2回の5mL注射として、各臀部に1回、1日目、15日目、29日目、およびその後28日(+/-3) 前/perimenopausal女性は調査に登録され、PALOMA-3の前にそして持続期間の少なくとも4週の間LHRHのアゴニストのgoserelinを受け取りました。

患者は、客観的な疾患の進行、症候性の悪化、許容できない毒性、死亡、または同意の撤回のいずれかが最初に発生するまで、割り当てられた治療を受け続けた。 この研究の主な有効性の結果は、RECIST v.1.1に従って評価された研究者評価PFSであった。

この研究に登録された患者の年齢中央値は57歳(範囲29〜88)であった。 研究中の患者の大多数は白人(74%)であり、すべての患者は0または1のECOG PSを有し、80%は閉経後であった。 すべての患者は以前の全身療法を受けており、患者の75%が以前の化学療法レジメンを受けていた。 患者の二十から五パーセントは、転移性疾患の設定で事前治療を受けていなかった、60%が内臓metastasesを持っていた、と23%が骨のみの疾患を持っていました。

研究者が評価したPFSおよびPALOMA-3からの最終OSデータからの結果を表15にまとめた。 関連するKaplan-Meierプロットをそれぞれ図9と図10に示します。 一貫したPFSの結果は病気の場所、前のホルモン性療法への感受性、およびmenopausal状態の忍耐強いサブグループを渡って観察されました。 45ヶ月のフォローアップ時間の中央値の後、最終的なOSの結果は統計的に有意ではなかった。

表15: Efficacy Results in PALOMA-3 (Investigator Assessment, ITT Population)

FASLODEX plus Palbociclib FASLODEX plus Placebo
Progression-Free Survival for ITT N=347 N=174
Number of PFS Events (%) 145 (41.8%) 114 (65.5%)
Median PFS (months) (95% CI) 9.5 (9.2-11.0) 4.6 (3.5-5.6)
Hazard Ratio (95% CI) and p-value 0.461 (0.360-0.591) p <0.0001
測定可能な疾患を有する患者に対する客観的反応 N=267 N=138
客観的な応答率1(%,95%CI) 24.6 (19.6-30.2) 10.9 (6.2-17.3)
ITT集団の全生存期間 N=347 N=174
OSイベントの数(%) 201 (57.9) 109 (62.6)
OSの中央値(月)(95%CI) 34.9 (28.8, 40.0) 28.0 (23.6, 34.6)
ハザード比(95%CI)およびp値 0.814 (0.644, 1.029), p=0.085723
N=患者数;PFS=無増悪生存率;CI=信頼区間;ITT=治療意図;OS=全生存率。
1応答は確認された応答に基づいています。
2事前に指定された2面アルファレベル0.047で統計的に有意ではない。
ランダム化ごとに内臓転移の存在および以前の内分泌療法に対する感受性によって層別化された対数ランク試験からの32面p値。

図9 : Kaplan-Meier無増悪生存率プロット(研究者評価、ITT集団)-パロマ-3


Kaplan-Meier Plotof無増悪生存率(研究者の評価,ITT人口)-パロマ-3-イラスト

図10 : Kaplan-Meier全生存率プロット(ITT集団)-パロマ-3


カプラン-MeierPlotの全生存率(ITT人口)-パロマ-3-イラスト

Faslodex500mgとAbemaciclib150mg(MONARCH2)

MONARCH2(NCT02107703)は、FASLODEXプラスabemaciclib対FASLODEXプラスプラセボで治療された内分泌療法後の疾患進行を伴うHR陽性、HER2陰性転移性乳がんの女性を対象に行われた無作為化、プラセボ対照、マルチセンター試験であった。 ランダム化は、疾患部位(内臓、骨のみ、またはその他)および以前の内分泌療法に対する感受性(一次または二次抵抗性)によって層別化した。 合計669人の患者は、faslodex500mgの筋肉内注射を1日目と15日目のサイクル1と1日目のサイクル2以降(28日のサイクル)に受け、abemaciclibまたはプラセボを1日2回経口投与した。 Pre/perimenopausal女性は調査に登録され、MONARCH2の前のそして持続期間の少なくとも4週の間性腺刺激ホルモン解放のホルモンのアゴニストgoserelinを受け取りました。 患者は進行性疾患または手に負えない毒性の発症まで継続的な治療にとどまった。

患者の年齢中央値は60歳(範囲、32-91歳)であり、患者の37%が65歳以上であった。 大多数は白人(56%)であり、患者の99%が東部共同腫瘍学グループ(ECOG)のパフォーマンスステータスが0または1であった。 患者の二十パーセント(20%)は、デノボ転移性疾患を持っていた、27%が骨のみの疾患を持っていた、と56%が内臓疾患を持っていました。 患者の二十から五パーセント(25%)は、一次内分泌療法抵抗性を持っていた。 患者の17パーセント(17%)は、閉経前または閉経周囲であった。

モナーク2試験の有効性の結果を表16、図11、および図12にまとめた。 Blinded independent radiologic reviewに基づくPFS評価は、研究者の評価と一致していました。 一貫した結果は、PFSおよびOSの疾患部位および内分泌療法抵抗性の患者層別サブグループにわたって観察された。

表16: モナーク2での効果結果(治療を意図した集団))

ファスロデックスプラスアベマシクリブ ファスロデックスプラスプラセボ
無増悪生存期間(研究者評価) N=446 N=223
イベントを持つ患者の数(n, %) 222 (49.8) 157 (70.4)
中央値(月、95%CI) 16.4 (14.4, 19.3) 9.3 (7.4, 12.7)
ハザード比(95%CI)1 0.553 (0.449, 0.681)
p-value1 p<0.0001
全体の生存率2
死亡者数(n, %) 211 (47.3) 127 (57.0)
OSの月単位の中央値(95%CI) 46.7 (39.2, 52.2) 37.3 (34.4, 43.2)
ハザード比(95%CI)1 0.757 (0.606, 0.945)
p-value1 p=0.0137
測定可能な疾患を有する患者に対する客観的応答 N=318 N=164
客観的な応答率3(n, %) 153 (48.1) 35 (21.3)
95% CI 42.6, 53.6 15.1, 27.6
略語:CI=信頼区間、OS=全生存率。
1疾患部位(内臓転移対骨のみ転移対その他)および内分泌療法抵抗性(一次抵抗対骨のみ転移対その他)によって層別化される。 二次抵抗)
2事前に指定された中間分析(計画された最終分析に必要なイベント数の77%)からのデータで、割り当てられたアルファ0.021と比較したp値。
3完全な応答+部分的な応答。

図11:無増悪生存率のカプラン-マイヤー曲線:FaslodexプラスAbemaciclib対FASLODEXプラスプラセボ(MONARCH2)


カプラン-無増悪生存のためのマイアーサーブ: FASLODEX Plus Abemaciclib versus FASLODEXplus Placebo (MONARCH 2) - Illustration

Figure 12 : Kaplan-Meier Curves of Overall Survival: FASLODEX plus Abemaciclib versus FASLODEX plus Placebo (MONARCH 2)


Kaplan-MeierCurves of Overall Survival: ファスロデックスプラスアベマシクリブ対ファスロデックスプラスアベマシクリブ(モナーク2)-イラスト

最初の内分泌ベースの治療のためのHR陽性、HER2陰性の進行または転移性乳癌を有する閉経後の女性または内分泌療法の疾患進行後

Faslodex500mgとRibociclib600mg(MONALEESA-3)

MONALEESA-3(NCT02422615)は、FASLODEXプラスribociclib対FASLODEXプラスプラセボの無作為化二重盲検、プラセボ対照試験であった。肯定的なホルモンの受容器Her2否定的のPostmenopausal女性, 前の内分泌の処置の1つのラインだけまたは受け取らなかった高度の乳癌。

合計726人の患者を2:1の比率で無作為化し、faslodex plus ribociclibまたはFASLODEX plusプラセボを投与し、肝臓および/または肺metastasesの存在および進行または転移性疾患の前の内分泌療法に応じて層別化した。 フルベストラント500mgは、1日目、15日目、29日目に筋肉内投与され、その後毎月一度、リボシクリブ600mgまたはプラセボのいずれかが21日間連続して毎日一度経口投与され、病気の進行または容認できない毒性まで7日間休みが続いた。 この研究の主な有効性アウトカム尺度は、固形腫瘍における応答評価基準(RECIST)v1.1を使用して、調査官が評価した無増悪生存率(PFS)でした。

この研究に登録された患者の年齢中央値は63歳(31〜89の範囲)であった。 登録された患者のうち、47%が65歳以上であり、14%が75歳以上であった。 登録された患者は、主に白人(85%)、アジア人(9%)、および黒人(0.7%)であった。 ほぼすべての患者(99.7%)は、0または1のECOGパフォーマンスステータスを持っていました。 第一および第二ラインの患者は、この研究に登録された(そのうちの19%がde novo転移性疾患を有していた)。 患者の四十から三パーセント(43%)は、研究エントリの前にアジュバント対ネオアジュバント設定で13%と59%がアジュバント対ネオアジュバント設定で1%で内分泌療法 患者の二十から一パーセント(21%)は、骨のみの疾患を持っていたし、61%が内臓疾患を持っていました。 人口統計とベースライン疾患の特徴は、研究部門間でバランスが取れており、同等であった。

MONALEESA-3の有効性の結果を表17、図13、および図14にまとめた。 一貫した結果は、疾患部位の層別化因子サブグループおよび進行した疾患のための以前の内分泌治療で観察された。

表17: Efficacy Results — MONALEESA-3 (Investigator Assessment, Intent-to-Treat Population)

FASLODEX plus Ribociclib FASLODEX plus Placebo
Progression-free survival* N=484 N=242
Events (n, %) 210 (43.4%) 151 (62.4%)
Median (months, 95% CI) 20.5 (18.5, 23.5) 12.8 (10.9, 16.3)
Hazard Ratio (95% CI) 0.593 (0.480 to 0.732)
p値1 <0.0001
全生存期間 N=484 N=242
イベント(n, %) 167 (34.5%) 108 (44.6%)
中央値(月、95%CI) NR(42.5、NR) 40.0 (37.0, NR)
ハザード比(95%CI) 0.724 (0.568, 0.924)
p-value1 0.00455
全体的な応答率2* N=379 N=181
測定可能な疾患を有する患者(95%CI) 40.9 (35.9, 45.8) 28.7 (22.1, 35.3)
略称:NR、未到達
1p-片側対数ランクから値を取得
2確認された回答に基づいて
*調査官の評価

図13 : カプラン-マイヤー進行フリーサバイバルカーブ—MONALEESA-3(意図に治療人口、研究者の評価)


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図14:全生存のカプラン-マイヤープロット€”MONALEESA-3(意図-ツー-治療人口)


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