OMIM Entry – # 607872-SINDROME DA DELEZIONE DEL CROMOSOMA 1p36

TESTO

Un segno numerico (#) viene utilizzato con questa voce perché rappresenta una sindrome da delezione genica contigua causata da aploinsufficienza di un numero di geni.

Descrizione

La delezione costituzionale del cromosoma 1p36 provoca una sindrome con anomalie congenite multiple e ritardo mentale (Shapira et al., 1997). La monosomia 1p36 è la sindrome da delezione terminale più comune nell’uomo, che si verifica in 1 su 5.000 nascite (Shaffer e Lupski, 2000; Heilstedt et al., 2003).

Vedi anche disturbo dello sviluppo neurologico con o senza anomalie del cervello, dell’occhio o del cuore (NEDBEH; 616975), che mostra caratteristiche sovrapposte ed è causato da mutazione eterozigote nel gene RERE (605226) sul cromosoma prossimale 1p36.

Caratteristiche cliniche

Bedell et al. (1996) ha citato rapporti di 11 bambini che sono stati descritti con 2 o più sindromi con fenotipi sovrapposti e variazioni delle seguenti caratteristiche: la bassa statura (9 su 10), fronte prominente (9 di 9), brachycephaly (7 di 7), microcefalia (10 di 11), appiattimento ipoplasia (10 di 10), mandibola prominente/mento (11 di 11), displasia pinna (6 di 7), perdita dell’udito (3 di 11), malattia di cuore congenita (7 di 11), ipotonia (11 di 11), DD/MR (11 di 11), viso clefting (4 di 11), e morte prematura (3 di 11). Tutti i pazienti sono stati associati a una delezione del braccio corto terminale del cromosoma 1.

Sulla base dei 13 soggetti descritti da Shapira et al. (1997), le caratteristiche facciali della sindrome includono occhi infossati, ponte nasale piatto, orecchie asimmetriche e mento appuntito. Ulteriori caratteristiche cliniche includono convulsioni, cardiomiopatia, ritardo dello sviluppo e compromissione dell’udito (Slavotinek et al., 1999; Shaffer e Heilstedt, 2001).

Heilstedt et al. (2003) ha riportato 62 pazienti con monosomia 1p36. Trenta sono stati esaminati sistematicamente attraverso un protocollo specifico che include valutazioni dell’udito, esami palatali e oftalmologici, ecocardiogrammi, valutazioni neurologiche e test di funzionalità tiroidea. Anomalie di clefting orofacciale erano presenti in 5 su 30 (17%); ipermetropia era presente in 20 su 30 (67%). Sei di 30 (20%) avevano ipotiroidismo. Tutti e 30 avevano ritardo dello sviluppo e ritardo mentale. Ventisei su 30 (87%) avevano ipotonia. La disfasia orofaringea era presente in 21 di 29 (72%). Una storia di cardiomiopatia dilatativa nell’infanzia era presente in 7 soggetti (23%). In nessuno la condizione è peggiorata nel tempo. Tredici soggetti (43%) avevano un difetto cardiaco strutturale, il più delle volte dotto arterioso brevetto. Alcuni disturbi uditivi erano presenti nell ‘ 82% dei soggetti, essendo di tipo neurosensoriale in quasi tutti.

Tan et al. (2005) ha riportato un ragazzo di 16 anni con caratteristiche della sindrome di Cantu (239850) che è stato trovato per avere una delezione distale 1p36. Il ragazzo aveva anche caratteristiche non precedentemente descritte in entrambe le sindrome, tra cui ipercolesterolemia, diabete di tipo II, fratture ossee ricorrenti e steatoepatite non alcolica.

Neal et al. (2006) ha riportato una bambina di 3 anni che aveva ritardo dello sviluppo, anomalia della sindrome di Duane, perdita dell’udito, lievi caratteristiche facciali dismorfiche tra cui orecchie ruotate posteriormente e leggermente basse e un ampio ponte nasale e scoliosi. L’imaging cerebrale MRI ha rivelato eterotopia nodulare periventricolare sinistra (vedere PVNH1; 300049), troncamento del rostro del corpo calloso, leggero allargamento ventricolare e aree irregolari di iperintensità coerenti con mielinizzazione ritardata. L’analisi FISH ha rilevato una delezione di 1p36 con perdita di eterozigosità tra D1S468 e D1S450, indicando al massimo un 9.Regione di cancellazione 6-Mb su 1pter-p36. 22. Il sequenziamento del gene FLNA (300017), che ha dimostrato di causare PVNH1, non ha rivelato alterazioni nella regione codificante in questo paziente.

Battaglia et al. (2008) ha valutato 60 pazienti con la sindrome da delezione 1p36 (41 femmine e 19 maschi). La microcefalia è stata riportata nel 95% dei pazienti e tutti i pazienti avevano sopracciglia dritte, occhi infossati, ipoplasia midface, ampia radice nasale/ponte, filtro lungo e mento appuntito. Altre caratteristiche dismorfiche includevano microbrachicefalia (65%), epicanto (50%), grande fontanella anteriore a chiusura tardiva (77%) e orecchie anormali a bassa rotazione posteriore (40%). Brachy / camptodactyly e piedi corti erano prominenti. I difetti cardiaci erano presenti nel 71%, incluso il 23% con cardiomiopatia non compatta. Altri risultati hanno incluso disattenzione visiva (64%), anomalie visive (52%), sordità neurosensoriale (28%), anomalie scheletriche (41%), genitali anormali (25%) e anomalie renali (22%). L’ottantotto percento aveva anomalie del sistema nervoso centrale: Il 44% aveva convulsioni e il 95% ipotonia. Tutti i pazienti hanno avuto ritardo dello sviluppo con linguaggio povero o assente e il 47% ha avuto un disturbo del comportamento. In tutti i pazienti è stato osservato un graduale progresso dello sviluppo nel tempo.

Rudnik-Schoneborn et al. (2008) ha riportato una bambina di 8 mesi con microcefalia e una malformazione cerebrale della linea mediana che ha avuto una delezione interstiziale di 1p36 sull’analisi cromosomica convenzionale; L’analisi FISH and array CGH ha documentato una delezione di 8.7 Mb che comprende 1p36.23-p36.13. La risonanza magnetica cerebrale all’età di 5 mesi ha rivelato l’agenesia della commissura anteriore e del corpo calloso rostrale e l’agenesia parziale del setto pellucidum. Gli autori hanno dichiarato che questo difetto strutturale del cervello non era stato precedentemente descritto nella delezione prossimale 1p36.

Bursztejn et al. (2009) ha riportato una bambina di 8 anni con una diagnosi clinica iniziale di sindrome di Aicardi (304050) che è stata successivamente trovata portare una delezione terminale de novo 11.73-Mb del cromosoma 1p36, rivedendo così la diagnosi. Ha avuto inizio di spasmi infantili all’età di 3 mesi, coloboma pupillare bilaterale, agenesia del corpo calloso e sviluppo psicomotorio ritardato. Altre caratteristiche includevano occhi profondi, orecchie basse e ruotate posteriormente, brachidattilia e ipertricosi. Aveva anche comunicazioni interventricolari interatriali e trabecolate. La delezione è stata trovata per accadere sul cromosoma materno durante l’oogenesi. Il rapporto ha sottolineato la sovrapposizione fenotipica tra i 2 disturbi.

D’Angelo et al. (2010) ha descritto 9 pazienti non correlati con delezioni de novo di 1p36 distale di dimensioni variabili da 2,2 a 10,2 Mb. Quattro eliminazioni che potrebbero essere studiate si sono verificate sull’allele materno. Quattro dei pazienti sono stati accertati da un gruppo più ampio di 154 pazienti con ritardo psicomotorio associato a iperfagia e obesità, suggerendo che questa è un’ulteriore caratteristica variabile della monosomia 1p36. Cinque dei pazienti sono stati accertati da un gruppo più ampio di 83 pazienti sospettati di avere monosomia 1p36 a causa di ritardo mentale. Tre dei pazienti con obesità non avevano le caratteristiche facciali tipiche della monosomia 1p36 e avevano un deterioramento cognitivo leggermente più lieve. D’Angelo et al. (2010) ha suggerito il coinvolgimento del gene PRKCZ (176982), che è stato cancellato in tutti i pazienti, ma ha anche notato la possibilità di un effetto di posizione.

Dod et al. (2010) ha riportato un uomo di 25 anni con monosomia 1p36 che ha sviluppato sintomi di non compattazione ventricolare sinistra (LVNC; 604169) da adulto. Nell’infanzia e nell’infanzia, ha avuto un grave ritardo dello sviluppo, dismorfismo facciale, convulsioni e una cardiomiopatia con una bassa frazione di eiezione (dal 15 al 20%). Aveva anche scoliosi e quadriparesi spastica.

Citogenetica

Heilstedt et al. (2003) ha valutato le dimensioni della delezione in 61 soggetti con monosomia 1p36 da 60 famiglie utilizzando un contig di cloni sovrapposti a grande inserto per il più distale 10,5 Mb di 1p36. Hanno trovato delezioni terminali pure, delezioni interstiziali, cromosomi derivati e riarrangiamenti più complessi. Sebbene sia stato dimostrato il clustering dei punti di interruzione, non esiste un singolo punto di interruzione comune. Hanno scoperto che il 60% delle delezioni terminali de novo 1p36 proveniva dal cromosoma ereditato dalla madre.

Heilstedt et al. (2003) ha accertato 62 pazienti con delezioni di 1p36 da 61 famiglie. La maggior parte delle eliminazioni si è verificata sul cromosoma di origine materna. Hanno identificato delezioni terminali, delezioni interstiziali, cromosomi derivati e riarrangiamenti complessi. Retrospettivamente, il 98% delle eliminazioni potrebbe essere identificato mediante analisi cromosomiche di routine con particolare attenzione a 1p36. Il ritardo dello sviluppo / ritardo mentale è stata l’indicazione clinica più comune. L’aumento dell’alfa-fetoproteina sierica materna (AFP; 104150) è stato rilevato in 4 dei 5 casi diagnosticati prenatalmente. L’età materna al momento della nascita del bambino affetto era significativamente inferiore alla media generale della popolazione degli Stati Uniti. La fotografia di un paziente ha dimostrato il ponte nasale piatto e il naso, con il mento appuntito.

Per delineare ulteriormente le correlazioni genotipo/fenotipo nella monosomia 1p36, Redon et al. (2005) ha applicato l’ibridazione genomica comparativa basata su microarray, utilizzando un microarray clone sovrapposto che copre il 99,5% della porzione eucaromatica del cromosoma 1, a 6 pazienti con caratteristiche cliniche caratteristiche della monosomia 1p36. Le eliminazioni sono state confermate in tutti i pazienti. Due pazienti che mostravano caratteristiche molto simili (caratteristiche facciali e ritardo mentale) hanno avuto eliminazioni distinte e non sovrapposte di 1p36. Redon et al. (2005) ha suggerito che la sindrome da monosomia 1p36 potrebbe essere dovuta ad un effetto posizionale del riarrangiamento 1p36 piuttosto che all’aploinsufficienza di geni contigui nella regione eliminata.

La monosomia 1p36 è caratterizzata da una marcata variabilità nella dimensione delle eliminazioni, senza punti di interruzione comuni. In una revisione del disturbo, Gajecka et al. (2007) non ha trovato alcuna correlazione tra la dimensione della delezione e il numero di caratteristiche cliniche osservate. Una valutazione delle eliminazioni 1p36 ha rilevato che la maggior parte (dal 52 al 67%) erano eliminazioni terminali pure, seguite da eliminazioni interstiziali (dal 10 al 29%), traslocazioni sbilanciate (dal 7 al 16%) e riarrangiamenti complessi (dal 7 al 12%).

El-Hattab et al. (2010) hanno descritto un neonato ragazza con OEIS complesso (258040) e cromosoma 1p36 eliminazione che visualizzate le caratteristiche di entrambi i disturbi, tra cui onfalocele, cloacale exstrophy, imperforate ano, sacrale segmentazione difetti, renale malposizionamento e malrotazione, anomalie genitali, la diastasi della sinfisi pubica, microbrachycephaly, grande fontanella anteriore, difetti del setto cardiaco, costola della fusione, arto deformità, ritardo di sviluppo, e le tipiche caratteristiche del viso. A 12 mesi di età, il paziente ha sviluppato un’ostruzione intestinale che è progredita in shock settico e insufficienza multiorgano e lei è morta. L’analisi del microarray cromosomico ha rilevato una delezione terminale di 2,4 Mb del cromosoma 1p.Non c’era evidenza di disomia uniparentale. El-Hattab et al. (2010) hanno suggerito che OEIS complesso potrebbe essere causato da mutazione recessiva di un gene situato nel 1p36 regione, con l’eliminazione scoprendo una mutazione situato sulla intatta omologo; tuttavia, hanno osservato che questo era il primo caso segnalato di OEIS complesso in associazione con una delezione 1p36 e che è stato anche possibile che in questo caso rappresenta la possibilità dell’insorgenza di 2 condizioni di indipendenza.

In 2 sorelle originariamente descritte da Graham et al. 600118), tra cui microcefalia, cataratta, microcornea, cecità corticale, aumento dello spessore corticale frontale, ventricoli ingrossati, pattern girale irregolare semplificato, ipotonia generalizzata, convulsioni, ritardo mentale profondo, piccole labbra ipoplastiche, ipertricosi e ritardo di crescita postnatale, Handley et al. (2013) ha identificato una microdelezione/microduplicazione sbilanciata che coinvolge i cromosomi 1p36 e 21q22. C’era un circa 6.9 – a 7.Delezione di 1 – Mb dal cromosoma 1p36.33 a 1p36.23, contenente la regione critica per la sindrome da delezione 1p36, nonché una duplicazione di circa 5,6-6,0-Mb da 21q22.3 a 21qter, distale alla sindrome di Down (190685) regione critica. Il cariotipo parentale ha confermato che il padre delle sorelle era portatore di una traslocazione equilibrata. La genotipizzazione dei microsatelliti che coprono l’intervallo di delezione 1p36 in entrambe le sorelle ha rivelato aplotipi materni distinti, escludendo così la possibilità che un nuovo gene recessivo contribuisse al fenotipo.

Diagnosi

Heilstedt et al. (2003) suggerisce un approccio multistep in casi di monosomia 1p36 per dare più accurato informazioni orientative: in primo luogo, l’identificazione dell’eliminazione di 1p36 da un’attenta analisi citogenetica e di PESCE con una sonda contenente il CDC2L1 locus (176873); in secondo luogo, telomeri di una regione specifica di PESCE per identificare cromosomi derivati; e terzo, PESCE utilizzando informativo sonde genitori di tutti coloro con i derivati cromosomi per scoprire genitori traslocazioni (ovviamente significativo per la consulenza genetica). Infine, il sospetto del clinico di una diagnosi di monosomia 1p36 è inestimabile per condurre alla diagnosi corretta.

Diagnosi prenatale

Campeau et al. (2008) ha descritto 2 pazienti con sindrome da monosomia 1p36 che avevano anomalie cerebrali, in particolare idrocefalo e ventricolomegalia, rilevate mediante ecografia prenatale. In 1 paziente, l’amniocentesi e il cariotipo non hanno mostrato la delezione, che è diventata evidente solo usando l’ibridazione comparativa del genoma dell’array. Una revisione dei casi precedentemente riportati ha mostrato che le anomalie cerebrali sono frequenti, se non coerenti, risultati in questa sindrome da delezione. Tali anomalie includono idrocefalo, polimicrogiria, atrofia cerebrale e agenesia del corpo calloso. Campeau et al. (2008) ha osservato che alcune eliminazioni piccole o interstiziali potrebbero non essere identificate con metodi standard.

Genetica molecolare

Bedell et al. (1996) ha ulteriormente caratterizzato la regione di delezione in un paziente con il cariotipo 46,XY, del(1) (p36.3) e identificato un gene che mappa all’interno della regione cancellata, il gene dishevelled-1 (DVL1; 601365). Gli autori hanno ipotizzato che questo gene possa svolgere un ruolo nella patogenesi delle sindromi osservate attraverso l’aploinsufficienza o attraverso l’imprinting genomico.

Windpassinger et al. (2002) ha mappato il gene della subunità delta del recettore dell’acido gamma-aminobutirrico A (GABRD; 137163) sul cromosoma 1p36.33, all’interno della regione critica della perdita genica per la sindrome da delezione 1p36. Poiché il gene codifica un canale GABA nel cervello, gli autori hanno suggerito che potrebbe essere un candidato per le anomalie neurosviluppo e neuropsichiatriche osservate nella sindrome.

Rosenfeld et al. (2010) ha riportato 5 pazienti con delezioni interstiziali sovrapposte da 200 a 823 kb del cromosoma 1p36.33 associate a caratteristiche classiche della sindrome, tra cui ritardo mentale, caratteristiche dismorfiche, ipotonia, anomalie comportamentali e convulsioni. La più piccola regione di sovrapposizione era 174 kb e comprendeva 5 geni, 1 dei quali può essere coinvolto nella segnalazione nei neuroni (GNB1; 139380). Due dei pazienti con convulsioni avevano delezioni di GABRD e 3 pazienti avevano delezioni di PRKCZ (176982) e SKI (164780).

In 17 pazienti su 18 con delezione nel cromosoma 1p36 che hanno mostrato evidenza di malattia del muscolo cardiaco, inclusa non compattazione ventricolare sinistra (LVNC) o cardiomiopatia (vedere 615373), Arndt et al. (2013) allineato le regioni di perdita cromosomica e identificato un intervallo cancellato condiviso a chr1:3,224,674-3,354,772 bp (GRCh37) che ha coinvolto solo un singolo gene, PRDM16 (605557). Il sequenziamento di PRDM16 nei probandi LVNC o nei pazienti post-trapianto con cardiomiopatia dilatativa ha identificato 7 mutazioni (vedi, ad esempio, 605557.0001-605557.0006) che non erano presenti nei database di controllo o di sequenziamento dell’esoma. In 14 dei 18 pazienti con una delezione nel cromosoma 1p36, anche il gene SKI è stato eliminato; tuttavia, l’analisi di SKI in una coorte LVNC indipendente non ha rivelato mutazioni.

De Leeuw e Houge (2014) hanno dichiarato che i risultati della loro analisi delle prove presentate nel documento da Arndt et al. (2013) non ha supportato le conclusioni di quegli autori e che era improbabile che PRDM16 (605557) sia una causa di cardiomiopatia nella sindrome da delezione 1p36. Arndt et al. (2013) ha convenuto che l’aploinsufficienza di PRDM16 è una causa improbabile o non comune di cardiomiopatia nella sindrome da delezione 1p36. Tuttavia, hanno citato 3 ulteriori linee indipendenti di prove a sostegno del ruolo di PRDM16 nella cardiomiopatia: in primo luogo, le mutazioni di PRDM16 nelle forme non sindromiche di non compattazione ventricolare sinistra (604169); in secondo luogo, un eccesso altamente significativo di varianti deleterie di PRDM16 nella cardiomiopatia dilatativa per adulti (115200); e in terzo luogo, dati di modellazione in vivo di diverse varianti di PRDM16 nel pesce zebra.

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