Il potenziale ruolo di P. gingivalis nel cancro gastrointestinale: una mini recensione

L’infezione da agenti patogeni è una delle principali cause di infiammazione cronica e i tipi più comuni sono le infezioni batteriche e virali . Con lo sviluppo della medicina clinica, si è verificato un cambiamento fondamentale nel legame tra batteri e cancro . La tumorigenesi può essere associata a infiammazione. L’infezione batterica può partecipare all’intero processo di carcinogenesi influenzando direttamente o indirettamente l’insorgenza e lo sviluppo della malattia. L’infezione cronica può essere coinvolta nel 17 ~ 28% della morbilità e della morte dei pazienti con cancro in paesi come la Cina e la Corea del Sud .

La flora umana svolge un ruolo importante nelle normali attività fisiologiche e nella carcinogenesi . Più di 700 tipi di batteri esistono nella normale cavità orale, e questi includono almeno 11 micobatteri e 70 generi, tra cui il complesso rosso è un importante batterio patogeno per la malattia parodontale . Il complesso rosso è costituito da P. gingivalis, Treponema denticola (T. denticola) e Tannerellaforsythia . Tutti e tre sono batteri anaerobici Gram-negativi, che possono esprimere fattori di virulenza per interferire nel sistema di difesa e invadere e distruggere il tessuto parodontale e ospitare la funzione immunitaria .

Il tasso di morbilità della parodontite è di circa 10,0~17.6%, ed è spesso accompagnato da livelli crescenti di fattori infiammatori . La definizione “parodontite cronica” è stata sostituita nella nuova classificazione delle malattie parodontali , le forme della malattia precedentemente riconosciute come “croniche” o “aggressive”, ora raggruppate in un’unica categoria, “parodontite”. In questo studio abbiamo apportato modifiche secondo gli standard più recenti. I batteri patogeni possono diffondersi al sangue e persino al cervello e sono associati a varie malattie sistemiche e tumori . La parodontite può causare la perdita dei denti e le meta-analisi suggeriscono che la perdita dei denti e il cancro del canale alimentare sono correlati e mostrano una relazione dose–effetto, cioè il rischio complessivo di cancro aumenta del 9% per ogni 10 denti persi, e cancro esofageo (+ 14%), cancro gastrico (+ 9%), cancro della testa e del collo (+ 31%), cancro colorettale (+ 4%) e cancro

P.gingivalis è un importante batterio patogeno che media la risposta infiammatoria locale della parodontite, aderisce e invade le cellule epiteliali gengivali, interferisce con il normale metabolismo fisiologico e inibisce l’apoptosi, che è un potenziale fattore di rischio per il cancro . Il cancro gastrointestinale coinvolge tumori maligni comuni con alta morbilità e mortalità, basso tasso diagnostico nella fase iniziale, enorme consumo di risorse mediche , alto costo di trattamento per i pazienti nella fase avanzata e scarsi effetti. Inoltre, il tasso di diagnosi precoce dei tumori del tratto digestivo è basso e i costi di trattamento avanzati sono elevati e hanno effetti scarsi, pertanto i tumori sono diventati il principale onere sanitario dei residenti cinesi . Ricerche nazionali ed estere hanno mostrato una correlazione tra P. gingivalis e tumore del tratto digestivo . Questo articolo valuta sistematicamente i risultati di recenti studi per fornire assistenza clinica.

Per quanto riguarda P. gingivalis

P. gingivalis è un bacillo anaerobico obbligato gram-negativo, che può esprimere una varietà di fattori di virulenza, tra cui trichoderma, gingipains, proteina di sequenza di ripetizione tetratricopeptide (TPR), polisaccaridi extracellulari, sistema di assorbimento dell’emoglobina, lipopolisaccaridi (LPS), ecc. . La co-attivazione di Gingipains e LPS potrebbe influenzare la funzione di difesa immunitaria del tessuto parodontale e causare infiammazione, portando alla distruzione del tessuto parodontale e all’assorbimento osseo alveolare .

Le gingipains possono degradare proteine estranee e polipeptidi, che forniscono nutrimento a P. gengivale e mantenere la sua crescita . P. gengivale possono produrre fattori di virulenza, come vescicole di membrana esterna (OMV), E-caderina, tossina e enzima proteolitico . Gli OMV di P. gingivalis mostrano una selettività arricchita nelle proteine della famiglia del dominio C-terminale (CTD), supportano la coesione batterica, promuovono lo sviluppo della membrana biologica e funzionano come intermdiati per il trasporto di batteri nonmotili .

Come batterio patogeno intracellulare, P. gingivalis può invadere una varietà di cellule eucariotiche,come le cellule endoteliali aortiche umane, le cellule endoteliali dell’arteria coronaria umana (HCAEC) , le cellule endoteliali della vena ombelicale umana , le cellule epiteliali gengivali , le cellule muscolari lisce dell’arteria coronaria (CASMC) , le cellule KB buccali epiteliali . Dopo l’invasione, P. gingivalis cambia la sua espressioneper evitare le difese immunitarie dell’ospite e quindi funge da serbatoio per la futura reinfezione . Inoltre, può interagire con l’ospite e colonizzare il tessuto parodontale .

Sulla base di diversi livelli anticorpali di P. gingivalis IgG in vivo, parodontite è diviso in nessuno o luce (<69EU(Enzyme-linked immunosorbent assay unit)), medio (69.1-119.0 EU) e grave (> 119.0 EU) . Dopo la regolazione per fattori di rischio come età e sesso, ecc., Ahn J et al hanno scoperto che i pazienti con parodontite mostrano un aumento della mortalità per cancro (RR = 2.42,95% CI =1.48–3.95). Inoltre, il rischio aumenta ancora anche se i fattori di rischio, come il fumo, l’istruzione, la razza/etnia e l’indice di massa corporea sono ulteriormente controllati (RR = 2,28,95% CI = 1,17–4,45), il rischio aumenta con la gravità della parodontite. Il tasso di mortalità dei pazienti con parodontite aumenta generalmente con l’aumento del livello di P. gingivalis IgG . Tuttavia, lo studio a Taiwan ha rilevato che dopo aver regolato i fattori di rischio noti, i pazienti con parodontite grave non mostrano un aumento del rischio complessivo di tumore gastrointestinale (HR: 0,99, 95% CI: 0,84–1,16) né il rischio di un singolo tumore come cancro esofageo, cancro gastrico, tumore intestinale piccolo, cancro del colon-retto e cancro del pancreas. Le ragioni dei diversi risultati possono essere correlate alle differenze nella gravità della malattia, nella razza e nella dimensione del campione e alle differenze nei fattori di rischio tra i due studi.

P. gingivalis e carcinoma a cellule squamose orali (OSCC)

Il cancro orale è il sesto tumore più comune al mondo e uno dei tumori più comuni nei paesi in via di sviluppo . OSCC è il tipo più comune di cancro orale con alta incidenza e tassi di recidiva e prognosi infausta . I pazienti spesso soffrono di logopatia e disfunzione della deglutizione, che influenzano seriamente l’aspetto del viso e le interazioni sociali . I fattori di rischio specifici di OSCC includono abitudini alimentari, cattive abitudini di vita, come il fumo, l’abuso di alcol, la masticazione di noci di betel, il virus cancerogeno del DNA e fattori genetici; tuttavia, l’OSCC in circa il 15% dei pazienti non può ancora essere spiegato da questi fattori .

Gli studi hanno dimostrato che la flora orale svolge un ruolo nel cancro orale . Infezione batterica orale può causare infiammazione parodontale cronica, e siero P.i livelli di IgG di gingivalis sono significativamente aumentati nei pazienti con parodontite rispetto ai soggetti normali . Batteri patogeni come P. gingivalis sono stati rilevati in OSCC, indicando che la parodontite è probabilmente correlata a OSCC. Dopo esposizione a lungo termine e ripetuta a P. gingivalis, l’invasività delle cellule OSCC aumenta mediante l’upregolazione di IL-8 e MMPs o ottenendo caratteristiche delle cellule staminali .

Dopo l’esposizione continua a P. gingivalis, le cellule epiteliali orali immortalate umane mostrano una migliore invasività della proliferazione e la tumorigenicità migliora . La possibilità di carcinogenesi aumenta dopo che la cellula primaria di un essere umano è stata infettata da P. gingivalis . Inoltre, l’infezione continua con P. gingivalis causa la resistenza del paclitaxel nelle cellule OSC e ha migliorato la capacità metastatica . La relazione di OSCC con P. gingivalis, come batterio dominante la parodontite, è un hotspot di ricerca che è stato ampiamente rivisto da molti ricercatori . Quindi, è un argomento che non verrà ripetuto in questo documento.

P. gingivalis e cancro esofageo (CE)

CE comprende due tipi principali: adenocarcinoma esofageo (ECA) e carcinoma a cellule squamose esofagee (ESCC), che è dominato da ECA nei paesi occidentali, mentre ESCC è predominante nei paesi orientali . EC è il terzo cancro più comune in Cina, con il quarto più alto tasso di mortalità . La CE può essere correlata alla microecologia orale e lo studio basato sulla popolazione cinese ha dimostrato che una scarsa igiene orale è strettamente correlata allo sviluppo di SCC. Uno studio retrospettivo a Taiwan ha rivelato che il rischio di ottenere EC diminuisce dopo la prevenzione della parodontite negli uomini (HR = 0,54,IC 95% = 0,44–0.66), ma non è stata osservata alcuna differenza statistica significativa nelle donne. Peters B A et al hanno ulteriormente rivelato che l’aumento di P. gingivalis può aumentare il rischio di ottenere ESCC.

Gli studiosi cinesi Gao et al hanno scoperto che i tassi positivi di P. gingivalis in ESCC, tessuti adiacenti e tessuti esofagei normali erano 61, 12% e 0, rispettivamente. P. si prevede che l’infezione gengivale sia il fattore dominante nella carcinogenesi epiteliale esofagea ed è correlata positivamente con caratteristiche patologiche cliniche come lo stato di differenziazione del tessuto ESCC, le metastasi e la sopravvivenza globale . Sono stati misurati il contenuto di P. gingivalis IgG e IgAin 96 ESCC, 50 (esofagite, EI) e 80 campioni di siero di controllo sani . La sensibilità / specificità di P. gingivalis IgG, IgA e IgG + IgA per la diagnosi di ESCC è 29.17%/96.90, 52.10%/70.81, e 68,75% / 68,46%, rispettivamente. P. gingivalis IgA presenta migliori prestazioni diagnostiche per ESCC precoce rispetto alle IgG (54,54% contro 20,45%). Inoltre, i pazienti con ESCC con alti livelli di P. gingivalis IgG o IgA hanno prognosi infausta, specialmente quelli con stadio 0-II o metastasi linfonodali; inoltre, i pazienti con P. gingivalis IgG+ IgA positivi presentano prognosi infausta . Pertanto, P. gingivalis può essere utilizzato per lo screening e il monitoraggio della prognosi ESCC ed è favorevole alla diagnosi precoce di ESCC .

P. gingivalis e cancro gastrico(GC)

GC è il quarto tumore maligno più diffuso in tutto il mondo e la sua patogenesi è un processo multi-fattore e multi-stadio . Studi sulla relazione tra GC e lesioni precancerose hanno prodotto risultati incoerenti. Una meta-analisi ha mostrato che la perdita dei denti può essere un fattore di rischio per GC. La colonizzazione del patogeno parodontale è associata ad un aumentato rischio di lesioni precancerose del cancro gastrico , suggerendo così che gli agenti patogeni parodontali possono essere associati a GC.

La gastrite atrofica cronica (CAG), la metaplasia intestinale (IM) e la displasia appartengono al PLGC . Nello studio trasversale di Salazar C R et al su 37 pazienti con displasia, IM o displasia e 82 controlli. I risultati hanno mostrato che la colonizzazione di P. gingivalis, A. actinomycetemcomitans e T. denticola nella placca aumentava, ma era incoerente con il livello del DNA di PLGC. Dopo l’aggiustamento per fattori di rischio come età e sesso, Ahn JY et al non hanno riportato alcun aumento del livello di IgG di P. gingivalis in GC (RR = 1,02,IC al 95%: 0,40–2.55), e questo risultato è simile ai risultati quando altri fattori, come il fumo e l’istruzione, sono controllati (RR = 0,99; 95% IC: 0,38–2,58). Yuan et al hanno scoperto che P. gingivalis non può sopravvivere in ambienti con elevata acidità e diminuisce con l’aumentare dei livelli di acido e della formazione della flora batterica, causando così una bassa infezione di P. gingivalis nello stomaco e nel cardias. La relazione tra P. gingivalis e GC richiede ulteriori studi.

P. gengivale e carcinoma epatocellulare(HCC)

L’HCC è una delle neoplasie più comuni ed è la terza causa di morte per cancro in tutto il mondo . Nella stragrande maggioranza degli HCC, si osserva che virus e metaboliti tossici causano danni cronici e infiammazioni, portando a fibrosi epatica/cirrosi . Fino ad ora ,i fattori di rischio per circa il 25% di HCC sono ancora sconosciuti e le infezioni batteriche possono svolgere un ruolo nello sviluppo di HCC .

Ricercatori giapponesi hanno scoperto chei pazienti con HCC e parodontite fusa hanno punteggi più alti dello stadio integrato del Giappone (JIS) e livelli di specie reattive dell’ossigeno (ROS) rispetto ai pazienti con HCC senza parodontite. Han et al hanno riferito che la parodontite può partecipare alla progressione delle malattie del fegato, come la steatosi epatica non alcolica,la cirrosi, l’HCC e il trapianto di fegato, ma la correlazione tra parodontite e malattie del fegato rimane poco chiara. Uno studio prospettico di coorte in Finlandia ha rilevato che la perdita dei denti tra i fumatori maschi era correlata al rischio di morbilità HCC. Rispetto ai pazienti che hanno perso 0-10 denti, quelli che hanno perso 11-31 denti permanenti hanno aumentato significativamente il rischio di HCC (HR 1,42, IC al 95% 1,01–1,98). Il rischio era più alto per i pazienti che perdevano più denti (HR 1,45, IC 95% 1,00–2,10).

P. gingivalis è un batterio patogeno che probabilmente partecipa alla formazione di malattie epatiche. Nel 2009, Nishihara R et al hanno scoperto che dopo il diabete Kkay i topi vengono inoculati con P. la gengiva, il loro glucosio nel sangue, il fattore di necrosi tumorale sierico alfa (TNF-α) e l’interleuchina − 6 (IL-6) sono significativamente aumentati,mentre l’adiponectina è significativamente ridotta al 35,7%. Questi risultati sono simili ai risultati sui tessuti epatici . Dopo il trattamento con anticorpi anti-TNF-α, la reazione dei topi KKAy a P. gingivalis migliora e la dimensione della lesione dopo l’inoculazione viene ridotta . Inoltre, Takano M et al hanno stimolato la cellula Hepa-1.6 dell’epatoma del topo con la soluzione di P. gingivalis ed hanno aumentato il livello delle cellule TNF-α e IL-6; il livello cellulare è significativamente diminuito dopo il trattamento con anticorpi anti-TNF-α.

Nagao Y et al hanno scoperto un genotipo positivo di fimbrillin (fimA) di P. gingivalis in pazienti con epatite C (HC) e hanno proposto che la parodontite possa essere correlata alla progressione di HC; inoltre, il controllo delle malattie orali può essere utile per controllare la fibrosi epatica. Inoltre, gengivalislipid aeshibisce l’attività del cancro del fegato anti-MH134 nei topi C3H / GALLINA .P. gingivalis forse partecipa a cambiamenti patologici epatici attraverso TNF-α e IL-6. Tuttavia, se HCC esercita un effetto di promozione o di contenimento richiede ulteriori studi.

P. gengivale e cancro del colon-retto (CRC)

La relazione tra parodontite e CRC rimane poco chiara. Lo studio di Michaud DS et al sul personale medico ha mostrato che la morbilità tumorale dei pazienti maschi con parodontite è aumentata(+ 13%), mentre i pazienti con parodontite grave (denti rimanenti < 17) mostrano alti tassi di morbilità(+ 45%). I pazienti maschi non fumatori con parodontite hanno un aumentato rischio di cancro esofageo e della testa e del collo, mentre il CRC non mostra alcun cambiamento . Tuttavia, Ahn J et al hanno riferito che la parodontite è correlata all’aumento del rischio di morte nei pazienti con CRC. Dopo l’aggiustamento dei fattori di rischio di età e sesso, il rischio di morte per CRC aumenta (RR = 4,34; IC al 95%: 1,31-14,44) e rimane elevato dopo l’aggiustamento per fumo, istruzione, razza /etnia e BMI. (RR = 3,58; IC al 95%: 1,15–11,16).

Purcell RV e i suoi colleghi , per la prima volta, hanno collegato un singolo batterio con i sottotipi molecolari del consenso tumorale (CMS). I loro risultati hanno dimostrato che P. gingivalis e Trichoderma horseshoe sono correlati con CMS1, e F. nucleatum, Parvimonasmicra e Peptostreptococcusstomatis sono abbondanti in CMS1. Pertanto, P. gingivalis è un batterio candidato di CRC, ma è necessario un ulteriore studio per verificare la correlazione.

P. cancro gengivale e pancreatico (PC)

I fattori di rischio del PC includono fumo, obesità e diabete di tipo 2; tuttavia, questi fattori non sono sufficienti a spiegare la causa del 50% di morbilità . Uno studio ha rilevato che i pazienti con PC hanno spesso un microbiota intestinale sbilanciato . Rispetto alla flora sana, i cambiamenti si verificano nella cavità orale e nei tessuti intestinali e pancreatici dei pazienti con PC ,indicando una relazione tra microecologia e PC . Inoltre, l’infiammazione può svolgere un ruolo nello sviluppo del PC, ma il meccanismo specifico non è ancora chiaro .

I cambiamenti nella flora batterica orale sono probabilmente correlati all’aumento della morbilità del PC. Le persone con scarsa salute orale hanno un aumentato rischio di malattia da PC e una nuova ricerca suggerisce che gli agenti patogeni possono svolgere un ruolo nel PC . Se questa ipotesi è stabilita, la vera causa del cancro al pancreas può essere svelata . Gli autori ipotizzano che gli enzimi arginina deaminasi (PAD) a base peptidica secreti dalla flora batterica orale tra cui P. gingivalis, Forsythia bacillus e Treponema pallidum probabilmente causano la mutazione genetica di P53 e K-ras, che a loro volta innescano PC. Dopo l’aggiustamento per il rischio di età e sesso, i pazienti con malattie parodontali presentano un aumentato rischio di morte da PC (RR = 4.99; 95% IC: 1,11-22,5), e il rischio rimane elevato dopo ulteriori aggiustamenti per fattori come fumo, istruzione, razza/etnia e BMI (RR = 4,56; 95% IC:0,93–22,29, 34].

Torreshas et al hanno rilevato i livelli di batteri salivari dei pazienti con PC, identificando 12 eumycota e 139 generi, in cui cinque eumycot come proteobatteri, Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes e Fusobacteriaaccount per il 99,3% dei batteri orali. La proporzione di Leptotrichia e Porfiromonas nella saliva dei pazienti con PC era superiore a quella nella saliva dei controlli sani (P < 0,001).

I dati epidemiologici suggeriscono che P. gingivalis può svolgere un ruolo nella patogenesi del PC . Lo studio Fan et al prospettico annidato case-control ha dimostrato che l’abbondanza di. P. gingivalis e Actinobacillus è aumentato, mentre quello di Fusobacterium e Leptotrichia è ridotto a causa dell’aumento del rischio di PC. Michaud et al prospetticamente studiato la correlazione tra parodontale anticorpi patogeni e PC rischi, e i loro risultati hanno rivelato che i livelli elevati (> 200 ng/ml) di P. gingivalis anticorpi sono associati con un duplice aumento del PC di rischio rispetto a bassi livelli(≤200 ng/ml);inoltre, il rischio di PC è raddoppiato (O = 2.14,95% CI 1.05–4.36), suggerendo così che la parodontite può aumentare il rischio di PC.

P. gingivalis e altri tumori gastrointestinali (cancro della cistifellea, colangiocarcinoma, piccoli tumori intestinali, ecc.)

Nella letteratura precedente non sono stati trovati studi relativi alla parodontite e al cancro. Chou et al hanno riferito per la prima volta che il rischio di cancro per i pazienti con parodontite media non aumenta rispetto a quello per i pazienti con parodontite leggera (HR = 0,74,IC al 95%: 0,23–2,34). Tuttavia, il suo studio è stato limitato dalla piccola dimensione del campione. Il tasso di sopravvivenza globale del colangiocarcinoma extraepatico era notevolmente inferiore a quello di altri tumori .La meta-analisi ha mostrato che il rischio di cancro alla cistifellea era associato a Salmonella typhi e nessun rapporto correlato su P. sono stati trovati gengivali e colangiocarcinoma extraepatico. Se P. gingivalis è correlato ai tumori di cui sopra richiede ulteriori studi.

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