Faslodex

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo di azione

Molti cancri al seno hanno ricevitori dell’estrogeno (ER) e la crescita di questi tumori può essere stimolata da estrogeno. Fulvestrant è un antagonista del ricevitore dell’estrogeno che lega al ricevitore dell’estrogeno in un modo competitivo con affinità comparabile a quella di estradiolo e downregulates la proteina di ER in cellule di cancro al seno umane.

Studi in vitro hanno dimostrato che fulvestrant è un inibitore reversibile della crescita delle linee cellulari del cancro al seno umano (MCF-7) resistenti al tamoxifene e sensibili agli estrogeni. In studi sul tumore in vivo, fulvestrant ha ritardato la creazione di tumori da xenotrapianti di cellule MCF-7 del cancro al seno umano in topi nudi. Fulvestrant ha inibito la crescita degli xenotrapianti MCF-7 stabiliti e degli xenotrapianti resistenti al tamoxifene del tumore al seno.

Fulvestrant non ha mostrato effetti di tipo agonista in saggi uterotrofici in vivo in topi e ratti immaturi o ovariectomizzati. In studi in vivo in ratti immaturi e scimmie ovariectomizzate, fulvestrant ha bloccato l’azione uterotrofica dell’estradiolo. Nelle donne in postmenopausa, l’assenza di cambiamenti nelle concentrazioni plasmatiche di FSH e LH in risposta al trattamento con fulvestrant (250 mg al mese) non suggerisce effetti steroidei periferici.

Farmacodinamica

In uno studio clinico in donne in postmenopausa con carcinoma mammario primario trattate con dosi singole di FASLODEX 15-22 giorni prima dell ‘intervento, è stata evidenziata un aumento della down-regulation del pronto soccorso all’ aumentare della dose. Ciò è stato associato ad una diminuzione dose-correlata nell’espressione del recettore del progesterone, una proteina regolata dagli estrogeni. Questi effetti sulla via ER sono stati anche associati a una diminuzione dell’indice di etichettatura Ki67, un marker della proliferazione cellulare.

Farmacocinetica

Assorbimento

I parametri farmacocinetici a dose singola e a dose multipla per il regime posologico da 500 mg con una dose aggiuntiva (AD) al giorno 15 sono riportati nella Tabella 11. La dose aggiuntiva di FASLODEX somministrata due settimane dopo la dose iniziale consente di raggiungere le concentrazioni allo steady state entro il primo mese dalla somministrazione.

Tabella 11: elenco di Fulvestrant Parametri Farmacocinetici in post-Menopausa con Cancro Mammario Avanzato Pazienti dopo Somministrazione Intramuscolare 500 mg + di ANNUNCI Regime di Dosaggio

Cmax (ng/mL) Cmin (ng/mL) AUC (ng•h/mL)
500 mg + AD1 dose Singola 25.1 (35.3) 16.3 (25.9) 11400 (33.4)
Più dose costante stato2 28.0 (27.9) 12.2 (21.7) 13100 (23.4)
1Additional 500 mg dose somministrata il Giorno 15
2Month 3

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario è di circa 3 a 5 L/kg. Ciò suggerisce che la distribuzione è in gran parte extravascolare. Fulvestrant è altamente (99%) legato alle proteine plasmatiche; le frazioni di lipoproteine VLDL, LDL e HDL sembrano essere i principali componenti di legame. Il ruolo della globulina legante gli ormoni sessuali, se presente, non può essere determinato.

Metabolismo

La biotrasformazione e la disposizione di fulvestrant nell’uomo sono state determinate dopo somministrazione intramuscolare ed endovenosa di fulvestrant marcato con 14C. Il metabolismo di fulvestrant sembra implicare combinazioni di una serie di possibili vie di biotrasformazione analoghe a quelle degli steroidi endogeni, tra cui ossidazione, idrossilazione aromatica, coniugazione con acido glucuronico e/o solfato nelle posizioni 2, 3 e 17 del nucleo steroideo e ossidazione del solfossido a catena laterale. I metaboliti identificati sono meno attivi o mostrano attività simile a fulvestrant nei modelli antiestrogeni.

Studi che utilizzano preparati epatici umani ed enzimi umani ricombinanti indicano che il citocromo P-450 3A4 (CYP 3A4) è l’unico isoenzima P-450 coinvolto nell’ossidazione di fulvestrant; tuttavia, il contributo relativo delle vie P-450 e non-P-450 in vivo è sconosciuto.

Escrezione

Fulvestrant è stato rapidamente eliminato per via epatobiliare con escrezione principalmente attraverso le feci (circa il 90%). L ‘eliminazione renale è risultata trascurabile (meno dell’ 1%). Dopo un’iniezione intramuscolare di 250 mg, la clearance (media ± DS) è stata di 690 ± 226 ml/min con un’emivita apparente di circa 40 giorni.

Popolazioni speciali

Geriatriche

In pazienti con carcinoma mammario, non vi è stata alcuna differenza nel profilo farmacocinetico di fulvestrant correlato all’età (intervallo da 33 a 89 anni).

Sesso

Dopo somministrazione di una singola dose endovenosa, non sono state osservate differenze farmacocinetiche tra uomini e donne o tra donne in premenopausa e donne in postmenopausa. Allo stesso modo, non ci sono state differenze tra uomini e donne in postmenopausa dopo somministrazione intramuscolare.

Razza

Negli studi avanzati per il trattamento del carcinoma mammario, le potenziali differenze farmacocinetiche dovute alla razza sono state valutate in 294 donne, tra cui l ‘ 87,4% caucasica, il 7,8% nera e il 4,4% ispanica. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica plasmatica di fulvestrant tra questi gruppi. In uno studio separato, i dati farmacocinetici di donne giapponesi di etnia postmenopausale sono stati simili a quelli ottenuti in pazienti non giapponesi.

Interazioni farmaco-farmaco

Non sono note interazioni farmaco-farmaco. Fulvestrant non inibisce in modo significativo le principali isoenzimi CYP, tra cui CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 in vitro e studi di co-somministrazione di fulvestrant con midazolam indicano che dosi terapeutiche di fulvestrant non hanno effetti inibitori sulla CYP 3A4 o alterare i livelli ematici di farmaco metabolizzato dall’enzima. Sebbene fulvestrant sia parzialmente metabolizzato dal CYP 3A4, uno studio clinico con rifampicina, un induttore del CYP 3A4, non ha mostrato alcun effetto sulla farmacocinetica di fulvestrant. Inoltre, i risultati di uno studio su volontari sani con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP 3A4, hanno indicato che il ketoconazolo non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di fulvestrant e non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti co-prescritti inibitori o induttori del CYP 3A4 . I dati di uno studio clinico in pazienti con carcinoma mammario hanno mostrato che non vi è stata interazione farmacologica clinicamente rilevante quando fulvestrant è co-somministrato con palbociclib, abemaciclib o ribociclib.

Studi clinici

L’efficacia di FASLODEX 500 mg rispetto a FASLODEX 250 mg è stata confrontata in CONFIRM. L’efficacia di FASLODEX 250 mg è stata confrontata con 1 mg di anastrozolo negli studi 0020 e 0021. L’efficacia di FASLODEX 500 mg è stata confrontata con 1 mg di anastrozolo in FALCON. L’efficacia di FASLODEX 500 mg in associazione con palbociclib 125 mg è stata confrontata con FASLODEX 500 mg più placebo in PALOMA-3. L’efficacia di FASLODEX 500 mg in associazione con abemaciclib 150 mg è stata confrontata con FASLODEX 500 mg più placebo in MONARCH 2. L’efficacia di FASLODEX 500 mg in associazione con ribociclib 600 mg è stata confrontata con FASLODEX 500 mg più placebo in MONALEESA-3.

Monoterapia

Confronto tra FASLODEX 500 mg e FASLODEX 250 mg (CONFIRM)

Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato (CONFIRM, NCT00099437) è stato completato in 736 donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato che presentavano recidiva della malattia durante o dopo terapia endocrina adiuvante o progressione dopo terapia endocrina per malattia avanzata. Questo studio ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di FASLODEX 500 mg (n=362) con FASLODEX 250 mg (n=374).

FASLODEX 500 mg è stato somministrato come due iniezioni da 5 ml contenenti ciascuna FASLODEX 250 mg/5 ml, una per ogni gluteo, nei giorni 1, 15, 29 e successivamente ogni 28 (+/-3) giorni. FASLODEX 250 mg è stato somministrato sotto forma di due iniezioni da 5 ml (una contenente FASLODEX 250 mg/5 ml più un’iniezione con placebo), una in ciascun gluteo, nei giorni 1, 15 (solo 2 iniezioni con placebo), 29 e successivamente ogni 28 (+/-3) giorni.

L’età mediana dei partecipanti allo studio era di 61 anni. Tutte le pazienti avevano un carcinoma mammario ER+ avanzato. Circa il 30% dei soggetti non aveva una malattia misurabile. Circa il 55% dei pazienti aveva una malattia viscerale.

I risultati di CONFIRM sono riassunti nella tabella 12. L’efficacia di FASLODEX 500 mg è stata confrontata con quella di FASLODEX 250 mg. La figura 6 mostra un grafico Kaplan-Meier dei dati sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) dopo un follow-up minimo di 18 mesi che dimostra una superiorità statisticamente significativa di FASLODEX 500 mg rispetto a FASLODEX 250 mg. Nell ‘ analisi iniziale della sopravvivenza globale (OS) dopo un follow-up minimo di 18 mesi, non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa nella OS tra i due gruppi di trattamento. Dopo una durata minima di follow-up di 50 mesi, è stata eseguita un’analisi del sistema operativo aggiornata. Figura 7 mostra un grafico Kaplan-Meier dei dati aggiornati del sistema operativo.

Tabella 12: Risultati di Efficacia nel CONFERMARE (Intent-To-Treat (ITT) Popolazione)

Endpoint FASLODEX 500 mg
(N=362)
FASLODEX 250 mg
(N=374)
PFS1 Mediana (mesi) 6.5 5.4
Pericolo Ratio2 (95% CI3 ) 0.80 (0.68-0.94)
p-value 0.006
OS4 Aggiornato Analysis5 (% di pazienti che sono morti) 261 (72.1%) 293 (78.3%)
OS Mediana (mesi) 26.4 22.3
Pericolo Ratio2 (95% CI3)6 0.81 (0.69-0.96)
ORR7 (95% CI3) 13.8% (9.7%, 18.8%) (33/240) 14.6% (10.5%, 19.4%) (38/261)
1PFS (Sopravvivenza Libera da Progressione)=il tempo tra la randomizzazione e la prima di progressione o morte per qualsiasi causa. Durata minima del follow-up di 18 mesi.
2rapporto di rischio < 1 favorisce FASLODEX 500 mg.
3CI = Intervallo di confidenza
4OS = Sopravvivenza globale
5 Durata minima del follow-up di 50 mesi.
6Non statisticamente significativo in quanto non sono stati apportati aggiustamenti per la molteplicità.
7ORR (Tasso di risposta oggettiva), definito come numero ( % ) di pazienti con risposta completa o risposta parziale, è stato analizzato nei pazienti valutabili con malattia misurabile al basale (fulvestrant 500 mg N=240; fulvestrant 250 mg N=261). Durata minima del follow-up di 18 mesi.

Figura 6: PFS di Kaplan-Meier: CONFERMA Popolazione ITT


Kaplan-Meier PFS: CONFERMA popolazione ITT-Illustrazione

Figura 7: Kaplan – Meier OS (durata minima di follow – up di 50 mesi): CONFERMA Popolazione ITT


Kaplan - Meier OS(Durata minima del follow-up di 50 mesi): CONFERMARE ITT Popolazione - Illustrazione

Confronto Di FASLODEX 500 mg E Anastrozole 1 mg (FALCON)

UNO studio randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, multi-center, studio (FALCON, NCT01602380) di FASLODEX 500 mg versus anastrozole 1 mg è stato condotto in donne in postmenopausa con ER-positivi e/o PgR positivo, HER2-negativo localmente avanzato o metastatico cancro al seno che non erano stati precedentemente trattati con qualsiasi terapia ormonale. Un totale di 462 pazienti sono stati randomizzati 1:1 per ricevere la somministrazione di FASLODEX 500 mg come iniezione intramuscolare nei giorni 1, 15, 29 e ogni 28 (+/3) giorni successivi o la somministrazione giornaliera di 1 mg di anastrozolo per via orale. Questo studio ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di FASLODEX 500 mg e anastrozolo 1 mg.

La randomizzazione è stata stratificata per impostazione della malattia (localmente avanzata o metastatica), uso di precedente chemioterapia per malattia avanzata e presenza o assenza di malattia misurabile.

La principale misura di efficacia dello studio è stata la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore secondo RECIST v. 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Le principali misure secondarie di efficacia degli outcome comprendevano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta oggettiva (ORR) e la durata della risposta (DOR).

I pazienti arruolati in questo studio avevano un’età media di 63 anni (intervallo 36-90). La maggior parte dei pazienti (87%) presentava malattia metastatica al basale. Il cinquantacinque per cento (55%) dei pazienti aveva metastasi viscerali al basale. Un totale del 17% dei pazienti aveva ricevuto un precedente regime chemioterapico per malattia avanzata; l ‘ 84% dei pazienti aveva una malattia misurabile. I siti di metastasi erano i seguenti: muscolo-scheletrico 59%, linfonodi 50%, respiratorio 40%, fegato (compresa la cistifellea) 18%.

I risultati di efficacia di FALCON sono presentati nella Tabella 13 e nella Figura 8.

Tabella 13: I Risultati di efficacia in FALCON (Ricercatore di Valutazione, ITT Popolazione)

FASLODEX 500 mg
N=230
Anastrozole 1 mg
N=232
la Sopravvivenza Libera da Progressione
Numero di PFS Eventi (%) 143 (62.2%) 166 (71.6%)
PFS Mediana (mesi) 16.6 13.8
PFS Rapporto di rischio (95% CI) 0.797 (0.637 -0.999)
p-value 0.049
nel complesso Sopravvivenza1
Numero di Eventi di sistema operativo 67 (29.1%) 75 (32.3%)
OS Mediana (mesi) NR NR
OS Rapporto di rischio (95% CI) 0.874 (0.629 – 1.216)
Obiettivo di Risposta per i Pazienti con Malattia Misurabile N=193 N=196
Tasso di Risposta Obiettiva (%, IC 95%) 46.1% (38.9%, 53.4%) 44.9% (37.8%, 52.1%)
DoR mediano (mesi) 20.0 13.2
NR:Non raggiunto
1 Analisi provvisoria del sistema operativo con il 61% del numero totale di eventi richiesti per l’analisi finale del sistema operativo.

Figura 8 : Diagramma Kaplan-Meier della Sopravvivenza Libera da Progressione (Ricercatore di Valutazione, Popolazione ITT) – FALCON


il metodo di Kaplan-Meier Trama di Progressione FreeSurvival (Ricercatore di Valutazione, Popolazione ITT) - FALCON - Illustrazione

Confronto Di FASLODEX 250 mg E Anastrozole 1 mg In Combinato Dati (Studi 0020 e 0021)

Efficacia di FASLODEX è stato istituito, a confronto con il selettivo inibitore dell’aromatasi anastrozolo in due studi clinici randomizzati (uno condotto in Nord America, Studio, 0021, NCT00635713; l’altro prevalentemente in Europa, Studio 0020) in donne in postmenopausa con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico. Tutti i pazienti erano progrediti dopo una precedente terapia con un antiestrogeno o progestinico per il cancro al seno in ambito adiuvante o avanzato.

L’età mediana dei partecipanti allo studio era di 64 anni. l ‘ 81,6% dei pazienti aveva tumori ER+ e/o PgR+. Ai pazienti con tumori ER-/PgR-o sconosciuti è stato richiesto di aver dimostrato una precedente risposta alla terapia endocrina. Siti di metastasi si sono verificati come segue: viscerale solo 18.2%; visceri â € ” coinvolgimento del fegato 23.0%; coinvolgimento polmonare 28,1%; osso solo 19,7%; tessuti molli solo 5,2%; pelle e tessuti molli 18,7%.

In entrambi gli studi, i pazienti eleggibili con malattia misurabile e/o valutabile sono stati randomizzati a ricevere FASLODEX 250 mg per via intramuscolare una volta al mese (28 giorni ± 3 giorni) o anastrozolo 1 mg per via orale una volta al giorno. Tutti i pazienti sono stati valutati mensilmente per i primi tre mesi e successivamente ogni tre mesi. Lo studio 0021 è stato uno studio randomizzato in doppio cieco su 400 donne in postmenopausa. Lo studio 0020 era uno studio randomizzato in aperto condotto su 451 donne in postmenopausa. I pazienti nel braccio FASLODEX dello Studio 0021 hanno ricevuto due iniezioni separate (2 x 2,5 mL), mentre i pazienti FASLODEX hanno ricevuto una singola iniezione (1 x 5 mL) nello Studio 0020. In entrambi gli studi, i pazienti sono stati inizialmente randomizzati a una dose di 125 mg al mese, ma l’analisi ad interim ha mostrato un tasso di risposta molto basso e gruppi a basse dosi sono stati eliminati.

I risultati degli studi, dopo un follow-up minimo di 14,6 mesi, sono riassunti nella Tabella 14. L’efficacia di FASLODEX 250 mg è stata determinata confrontando i risultati del tasso di risposta oggettiva (ORR) e del tempo alla progressione (TTP) con anastrozolo 1 mg, il controllo attivo. I due studi hanno escluso (dal limite unilaterale di confidenza del 97,7%) l’inferiorità di FASLODEX all’anastrozolo del 6,3% e dell ‘ 1,4% in termini di ORR. Non c’è stata differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza globale (OS) tra i due gruppi di trattamento dopo un follow-up della durata di 28,2 mesi nello Studio 0021 e di 24,4 mesi nello Studio 0020.

Tabella 14: I Risultati di efficacia in Studi 0020 e 0021 (Tasso di Risposta Obiettiva (ORR) e il Tempo alla Progressione (TTP))

Endpoint Studio 0021 (in Doppio Cieco) Studio 0020 (Open-Label)
FASLODEX Anastrozole FASLODEX Anastrozole
250 mg
N=206
1 mg
N=194
250 mg
N=222
1 mg
N=229
Obiettivo del Tumore Risposta Numero (%) di soggetti con CR1 + PR2 35 (17.0) 33 (17.0) 45 (20.3) 34 (14.9)
% la Differenza nel Tasso di Risposta del Tumore (FAS5-ANA4) 2-sided il 95,4% CI5 0.0 (-6.3, 8.9) 5.4 (-1.4, 14.8)
il Tempo alla Progressione (TTP) TTP Mediano (giorni) 165 103 166 156
Pericolo Ratio6 su 2 lati al 95,4% CI 0.9 (0.7, 1.1) 1.0 (0.8, 1.2)
Malattia Stabile per ≥24 settimane (%) 26.7 19.1 24.3 30.1
la Sopravvivenza Globale (OS)
Morì n (%) Sopravvivenza Mediana (giorni) 152 (73.8%) 844 149 (76.8%) 913 167 (75.2%) 803 173 (75.5%) 736
Pericolo Ratio6 (2-sided 95% CI) 0.98 (0.78, 1.24) 0.97 (0.78, 1.21)
1CR=Risposta Completa
2PR=Risposta Parziale
3FAS=FASLODEX
4ANA=anastrozole
5CI=Intervallo di Confidenza
6Hazard Rapporto <1 favorisce FASLODEX

la Terapia di Combinazione

Pazienti Con FC-Positivo, HER2-Negativo Avanzato O Metastatico Cancro al Seno Che Hanno Avuto una Progressione della Malattia O Dopo la Prima Adiuvante O Metastatico Terapia Endocrina

FASLODEX 500 mg in Combinazione con Palbociclib 125 mg (PALOMA-3)

PALOMA-3 (NCT-1942135) è stato un internazionale, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, studio multicentrico di FASLODEX più palbociclib contro FASLODEX più placebo condotto in donne con carcinoma mammario avanzato HR-positivo, HER2-negativo, indipendentemente dal loro stato menopausale, la cui malattia è progredita durante o dopo una precedente terapia endocrina.

Un totale di 521 donne pre/postmenopausali sono state randomizzate 2:1 a FASLODEX più palbociclib o FASLODEX più placebo e stratificate in base alla sensibilità documentata alla precedente terapia ormonale, allo stato menopausale all’ingresso dello studio (pre/peri rispetto a postmenopausa) e alla presenza di metastasi viscerali. Palbociclib è stato somministrato per via orale alla dose di 125 mg al giorno per 21 giorni consecutivi seguiti da 7 giorni di sospensione del trattamento. Fulvestrant 500 mg è stato somministrato come due iniezioni da 5 ml contenenti ciascuna fulvestrant 250 mg/5 ml, una per ogni gluteo, nei giorni 1, 15, 29 e successivamente ogni 28 (+/-3) giorni. Le donne in pre/perimenopausa sono state arruolate nello studio e hanno ricevuto l’agonista LHRH goserelin per almeno 4 settimane prima e per la durata di PALOMA-3.

I pazienti hanno continuato a ricevere il trattamento assegnato fino a progressione oggettiva della malattia, deterioramento sintomatico, tossicità inaccettabile, morte o revoca del consenso, a seconda di quale dei due si sia verificato per primo. Il principale risultato di efficacia dello studio è stata la PFS valutata dallo sperimentatore, valutata secondo RECIST v. 1. 1.

I pazienti arruolati in questo studio avevano un’età media di 57 anni (intervallo da 29 a 88). La maggior parte dei pazienti in studio era bianca (74%), tutti i pazienti avevano un PS ECOG di 0 o 1 e l ‘ 80% era in postmenopausa. Tutti i pazienti avevano ricevuto una precedente terapia sistemica e il 75% dei pazienti aveva ricevuto un precedente regime chemioterapico. Il venticinque per cento dei pazienti non aveva ricevuto alcuna terapia precedente nell’impostazione della malattia metastatica, il 60% aveva metastasi viscerali e il 23% aveva una malattia solo ossea.

I risultati della PFS valutata dallo sperimentatore e i dati finali del sistema operativo di PALOMA-3 sono riassunti nella Tabella 15. I relativi grafici Kaplan-Meier sono riportati rispettivamente nelle figure 9 e 10. Risultati coerenti della PFS sono stati osservati in tutti i sottogruppi di pazienti del sito della malattia, della sensibilità alla precedente terapia ormonale e dello stato della menopausa. Dopo un tempo mediano di follow-up di 45 mesi, i risultati finali del sistema operativo non erano statisticamente significativi.

Tabella 15: Efficacy Results in PALOMA-3 (Investigator Assessment, ITT Population)

FASLODEX plus Palbociclib FASLODEX plus Placebo
Progression-Free Survival for ITT N=347 N=174
Number of PFS Events (%) 145 (41.8%) 114 (65.5%)
Median PFS (months) (95% CI) 9.5 (9.2-11.0) 4.6 (3.5-5.6)
Hazard Ratio (95% CI) and p-value 0.461 (0.360-0.591) p <0.0001
Obiettivo di Risposta per i Pazienti con Malattia Misurabile N=267 N=138
risposta Oggettiva euro1 (%, IC 95%) 24.6 (19.6-30.2) 10.9 (6.2-17.3)
La Sopravvivenza globale per la popolazione ITT N=347 N=174
Numero di eventi di sistema operativo (%) 201 (57.9) 109 (62.6)
OS Mediana (mesi) (95% CI) 34.9 (28.8, 40.0) 28.0 (23.6, 34.6)
Hazard Ratio (95% CI) e valore p 0.814 (0.644, 1.029), p=0.085723
N = numero di pazienti; PFS = sopravvivenza libera da progressione; IC = intervallo di confidenza; ITT=Intent-to-Treat; OS=sopravvivenza globale.
1le risposte si basano su risposte confermate.
2Non statisticamente significativo al livello alfa a 2 lati pre-specificato di 0,047.
32-sided p-value dal log-rank test stratificato dalla presenza di metastasi viscerali e sensibilità alla precedente terapia endocrina per randomizzazione.

Figura 9 : Trama di Kaplan-Meier di sopravvivenza libera da progressione (valutazione dello sperimentatore, popolazione ITT) – PALOMA-3


Kaplan-Meier Plotof Sopravvivenza libera da progressione (valutazione dello sperimentatore, popolazione ITT) - PALOMA - 3-Illustrazione

Figura 10 : Diagramma Kaplan-Meier della Sopravvivenza Complessiva (Popolazione ITT) – PALOMA-3


Kaplan-MeierPlot di Sopravvivenza Globale (Popolazione ITT) - PALOMA-3 - Illustrazione

FASLODEX 500 mg In Combinazione Con Abemaciclib 150 mg (MONARCH 2)

MONARCH 2 (NCT02107703) è stato uno studio randomizzato, placebo-controllato, studio multicentrico condotto in donne con HR-positivo, HER2-negativo metastasi del cancro al seno con progressione della malattia dopo terapia endocrina trattati con FASLODEX plus abemaciclib contro FASLODEX più placebo. La randomizzazione è stata stratificata per sito della malattia (viscerale, solo ossea o altro) e per sensibilità alla precedente terapia endocrina (resistenza primaria o secondaria). Un totale di 669 pazienti ha ricevuto l’iniezione intramuscolare di FASLODEX 500 mg nei giorni 1 e 15 del ciclo 1 e poi nel giorno 1 del ciclo 2 e oltre (cicli di 28 giorni), più abemaciclib o placebo per via orale due volte al giorno. Le donne in pre/perimenopausa sono state arruolate nello studio e hanno ricevuto l ‘agonista dell’ ormone di rilascio delle gonadotropine goserelin per almeno 4 settimane prima e per la durata di MONARCH 2. I pazienti sono rimasti in trattamento continuo fino allo sviluppo di una malattia progressiva o di una tossicità ingestibile.

L’età mediana dei pazienti era di 60 anni (range, 32-91 anni) e il 37% dei pazienti aveva più di 65 anni. La maggioranza era bianca (56%) e il 99% dei pazienti aveva un performance status di Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1. Il venti percento (20%) dei pazienti aveva una malattia metastatica de novo, il 27% aveva una malattia solo ossea e il 56% aveva una malattia viscerale. Il venticinque percento (25%) dei pazienti aveva una resistenza primaria alla terapia endocrina. Il diciassette percento (17%) dei pazienti era pre-o perimenopausa.

I risultati di efficacia dello studio MONARCH 2 sono riassunti nella Tabella 16, Figura 11 e Figura 12. La valutazione della PFS basata su un esame radiologico indipendente in cieco è stata coerente con la valutazione dello sperimentatore. Sono stati osservati risultati coerenti tra i sottogruppi di stratificazione del sito della malattia e la resistenza alla terapia endocrina per PFS e OS.

Tabella 16: I Risultati di efficacia in MONARCH 2 (Intent-to-Treat Popolazione)

FASLODEX plus Abemaciclib FASLODEX più Placebo
la Sopravvivenza Libera da Progressione (Ricercatore di Valutazione) N=446 N=223
Numero di pazienti con un evento (n, %) 222 (49.8) 157 (70.4)
Mediana (mesi, 95% CI) 16.4 (14.4, 19.3) 9.3 (7.4, 12.7)
rapporto di rischio (95% CI)1 0.553 (0.449, 0.681)
p-valore1 p<0.0001
nel complesso Survival2
Numero di decessi (n, %) 211 (47.3) 127 (57.0)
OS mediana in mesi (95% CI) 46.7 (39.2, 52.2) 37.3 (34.4, 43.2)
rapporto di rischio (95% CI)1 0.757 (0.606, 0.945)
p-valore1 p=0.0137
Obiettivo di Risposta per i Pazienti con Malattia Misurabile N=318 N=164
risposta Oggettiva rate3 (n, %) 153 (48.1) 35 (21.3)
95% CI 42.6, 53.6 15.1, 27.6
Abbreviazioni: CI=intervallo di confidenza, OS=overall survival.
1stratificato per sito di malattia (metastasi viscerali vs. metastasi solo ossee vs. altre) e resistenza alla terapia endocrina (resistenza primaria vs. resistenza secondaria)
2Dati da un’analisi intermedia pre-specificata (77% del numero di eventi necessari per l’analisi finale pianificata) con il valore p rispetto all’alfa allocato di 0,021.
3risposta completa + risposta parziale.

Figura 11: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione: FASLODEX più Abemaciclib versus FASLODEX più Placebo (MONARCH 2)


Kaplan-MeierCurves di sopravvivenza libera da progressione: FASLODEX Plus Abemaciclib versus FASLODEXplus Placebo (MONARCH 2) - Illustration

Figure 12 : Kaplan-Meier Curves of Overall Survival: FASLODEX plus Abemaciclib versus FASLODEX plus Placebo (MONARCH 2)


Kaplan-MeierCurves of Overall Survival: FASLODEX plus Abemaciclib contro FASLODEX plusPlacebo (MONARCH 2) - Illustrazione

le Donne in Postmenopausa Con HR-Positivo, HER2-Negativo Avanzato O Metastatico Cancro al Seno Per la prima Endocrino Terapia O Dopo la Progressione della Malattia Sulla Terapia Endocrina

FASLODEX 500 mg In Combinazione Con Ribociclib 600 mg (MONALEESA-3)

MONALEESA-3 (NCT 02422615) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, studio controllato con placebo di FASLODEX plus ribociclib contro FASLODEX più placebo condotti in donne in postmenopausa con recettore ormonale positivo, HER2-negativo, cancro al seno avanzato che hanno ricevuto nessuna o solo una linea di trattamento endocrino precedente.

Un totale di 726 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere FASLODEX più ribociclib o FASLODEX più placebo e stratificati in base alla presenza di metastasi epatiche e/o polmonari e alla precedente terapia endocrina per malattia avanzata o metastatica. Fulvestrant 500 mg è stato somministrato per via intramuscolare nei giorni 1, 15, 29 e successivamente una volta al mese, con ribociclib 600 mg o placebo somministrato per via orale una volta al giorno per 21 giorni consecutivi seguiti da 7 giorni liberi fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La principale misura di efficacia per lo studio è stata la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore utilizzando criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1.

I pazienti arruolati in questo studio avevano un’età media di 63 anni (intervallo da 31 a 89). Dei pazienti arruolati, il 47% aveva 65 anni e più, incluso il 14% di età pari o superiore a 75 anni. I pazienti arruolati erano principalmente caucasici (85%), asiatici (9%) e neri (0,7%). Quasi tutti i pazienti (99,7%) avevano un performance status ECOG di 0 o 1. In questo studio sono stati arruolati pazienti di prima e seconda linea (di cui il 19% presentava malattia metastatica de novo). Il quarantatré per cento (43%) dei pazienti aveva ricevuto la chemioterapia nell’ambito adiuvante contro il 13% nell’ambito neoadiuvante e il 59% aveva ricevuto una terapia endocrina nell’ambito adiuvante contro l ‘ 1% nell’ambito neoadiuvante prima dell’ingresso nello studio. Il ventuno percento (21%) dei pazienti aveva una malattia solo ossea e il 61% aveva una malattia viscerale. I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano equilibrati e comparabili tra i bracci dello studio.

I risultati di efficacia di MONALEESA-3 sono riassunti nella Tabella 17, nella Figura 13 e nella Figura 14. Risultati coerenti sono stati osservati nei sottogruppi dei fattori di stratificazione del sito della malattia e nel precedente trattamento endocrino per la malattia avanzata.

Tabella 17: Efficacy Results — MONALEESA-3 (Investigator Assessment, Intent-to-Treat Population)

FASLODEX plus Ribociclib FASLODEX plus Placebo
Progression-free survival* N=484 N=242
Events (n, %) 210 (43.4%) 151 (62.4%)
Median (months, 95% CI) 20.5 (18.5, 23.5) 12.8 (10.9, 16.3)
Hazard Ratio (95% CI) 0.593 (0.480 to 0.732)
p-valore1 <0.0001
la Sopravvivenza Globale N=484 N=242
Eventi (n, %) 167 (34.5%) 108 (44.6%)
Mediana (mesi, IC 95%) NR (42.5, NR) 40.0 (37.0, NR)
Rapporto di rischio (95% CI) 0.724 (0.568, 0.924)
p-valore1 0.00455
Risposta Complessiva Rate2* N=379 N=181
i Pazienti con malattia misurabile (95% CI) 40.9 (35.9, 45.8) 28.7 (22.1, 35.3)
Abbreviazione: NR, non raggiunto
1p-valore è ottenuto dalla unilaterale log-rank
2Based on confermato risposte
*Ricercatore di Valutazione

Figura 13 : Di Kaplan-Meier di Sopravvivenza Libera da Progressione Curve — MONALEESA-3 (Intent-To-Treat Popolazione, Ricercatore di valutazione)


il metodo di Kaplan-Meier Libera da Progressione SurvivalCurves â€

Figura 14 : diagramma Kaplan-Meier della Sopravvivenza Globale — MONALEESA-3 (Intent-to-Treat Popolazione)


Kaplan-Meierplot di Sopravvivenza Globale â€

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