OMIM bejegyzés – # 607872-1P36 kromoszóma deléciós szindróma

szöveg

ezzel a bejegyzéssel számjelet (#) használunk, mert ez egy összefüggő gén deléciós szindrómát képvisel, amelyet számos gén haploinsufficiency okoz.

leírás

az 1p36 kromoszóma alkotmányos deléciója többszörös veleszületett anomáliával és mentális retardációval járó szindrómát eredményez (Shapira et al., 1997). Az 1p36 monoszómia a leggyakoribb terminális deléciós szindróma az emberekben, amely 1-ben fordul elő 5000 születésből (Shaffer and Lupski, 2000; Heilstedt et al., 2003).

Lásd még: neurodevelopmentális rendellenesség az agy, a szem vagy a szív anomáliáival vagy anélkül (NEDBEH; 616975), amely átfedő jellemzőket mutat, és amelyet a Rere gén (605226) heterozigóta mutációja okoz az 1p36 proximális kromoszómán.

klinikai jellemzők

Bedell et al. (1996) idézett jelentések 11 gyermekről, akiket 2 vagy több szindrómával írtak le átfedő fenotípusokkal és a következő jellemzők variációival: alacsony termetű (9/10), kiemelkedő homlok (9/9), brachycephaly (7/7), mikrocefália (10/11), midface hypoplasia (10/10), kiemelkedő állkapocs/áll (11/11), diszpláziás pinna (6/7), halláskárosodás (3/11), veleszületett szívbetegség (7/11), hypotonia (11/11), DD/MR (11/11), arc hasadás (4/11), korai halál (3/11). Minden betegnél az 1. kromoszóma terminális rövid karjának deléciója társult.

a Shapira által leírt 13 alany alapján et al. (1997), a szindróma arcjellemzői közé tartozik a mélyen ülő szemek, a lapos orrhíd, az aszimmetrikus fülek és a hegyes áll. További klinikai jellemzők közé tartoznak a rohamok, a kardiomiopátia, a fejlődési késleltetés és a halláskárosodás (Slavotinek et al., 1999; Shaffer és Heilstedt, 2001).

Heilstedt et al. (2003) 62 monoszómiás betegről számolt be 1p36. Harmincat szisztematikusan megvizsgáltak egy speciális protokollon keresztül, beleértve a hallásértékeléseket, a palatális és szemészeti vizsgálatokat, az echokardiogramokat, a neurológiai értékeléseket és a pajzsmirigyfunkciós teszteket. Orofacialis hasadási anomáliák voltak jelen 5 30 (17%); hypermetropia volt jelen 20 30 (67%). Hat 30 (20%) volt hypothyreosis. Mind a 30-nak fejlődési késése és mentális retardációja volt. Huszonhat 30 (87%) volt hypotonia. Oropharyngealis dysphasia volt jelen 21 a 29 (72%). Az anamnézisben csecsemőkorban dilatált kardiomiopátia volt jelen 7 alanynál (23%). Egyikben sem romlott az állapot az idő múlásával. Tizenhárom alanynak (43%) volt strukturális szívhibája, leggyakrabban szabadalmi ductus arteriosus. Néhány halláskárosodás az alanyok 82% – ában volt jelen, szinte mindegyikben szenzorineurális típusú.

Tan et al. (2005) egy 16 éves fiúról számolt be Cantu-szindróma jellemzőivel (239850), akiről kiderült, hogy disztális 1p36 delécióval rendelkezik. A fiúnak olyan jellemzői is voltak, amelyeket korábban egyik szindrómában sem írtak le, beleértve a hiperkoleszterinémiát, a II-es típusú cukorbetegséget, a visszatérő csonttöréseket és a nem alkoholos steatohepatitist.

Neal et al. (2006) egy 3 éves lányról számolt be, akinek fejlődési késése, Duane-szindróma anomáliája, halláskárosodása, enyhe diszmorf arcvonásai voltak, beleértve a hátsó elforgatott és kissé alacsonyan beállított füleket és széles orrhídot, valamint a scoliosisot. Az MRI agyi képalkotó vizsgálatok kimutatták a bal periventricularis nodularis heterotopiát (lásd PVNH1; 300049), a corpus callosum rostrumának csonkítását, enyhe kamrai megnagyobbodást és a hiperintenzitás foltos területeit, amelyek összhangban vannak a késleltetett mielinizációval. A FISH analízis 1p36 deléciót mutatott a d1s468 és a D1S450 közötti heterozigozitás csökkenésével, ami legfeljebb 9-et jelez.6 Mb törlési régió 1pter-p36.22. Az FLNS gén (300017) szekvenálása, amelyről kimutatták, hogy PVNH1-et okoz, nem mutatott változást a kódoló régióban ebben a betegben.

Battaglia et al. (2008) 60, 1p36 deléciós szindrómában szenvedő beteget (41 nő és 19 férfi) értékelt. A betegek 95%-ánál jelentettek mikrocefáliát, és minden betegnek egyenes szemöldöke, mélyen ülő szeme, középfekete hypoplasia, széles orrgyökér/híd, hosszú philtrum és hegyes álla volt. Egyéb dysmorphic jellemzők: microbrachycephaly (65%), epicanthus (50%), nagy, későn záródó elülső fontanel (77%) és hátul elforgatott, alacsonyan beállított rendellenes fülek (40%). A Brachy / camptodactyly és a rövid lábak kiemelkedőek voltak. A szívhibák 71% – ban voltak jelen, beleértve 23% – ot nem tömörítő kardiomiopátia esetén. További megfigyelések közé tartozott a látási inattentivitás (64%), látási rendellenességek (52%), szenzorineurális süketség (28%), csontrendszeri rendellenességek (41%), rendellenes nemi szervek (25%) és veseműködési rendellenességek (22%). Nyolcvannyolc százaléknak volt központi idegrendszeri rendellenessége: 44% – uknak görcsrohama, 95% – uknak hipotóniája volt. Minden betegnek fejlődési késése volt gyenge vagy hiányzó beszéd mellett,47% – uk viselkedési rendellenességgel. Az idő múlásával minden betegnél fokozatos fejlődési előrehaladást figyeltek meg.

Rudnik-Schoneborn et al. (2008) egy 8 hónapos kislányról számolt be mikrocefáliával és középvonalbeli agyi malformációval, akinek a hagyományos kromoszóma-analízis során az 1p36 intersticiális deléciója volt; a FISH és a array CGH analízis 8,7 Mb deléciót dokumentált, amely magában foglalja az 1p36.23-p36.13-at. Az agyi MRI 5 hónapos korban az anterior commissure és a rostralis corpus callosum agenesisét, valamint a septum pellucidum részleges agenesisét mutatta ki. A szerzők kijelentették, hogy ezt a szerkezeti agyi hibát korábban nem írták le a proximális 1p36 delécióban.

Bursztejn et al. (2009) egy 8 éves lányról számolt be, akinek kezdeti klinikai diagnózisa volt Aicardi-szindróma (304050), akiről később kiderült, hogy az 1p36 kromoszóma de novo 11,73 Mb terminális delécióját hordozza, így felülvizsgálva a diagnózist. 3 hónapos korában infantilis görcsök jelentkeztek, bilaterális pupilla coloboma, a corpus callosum agenesise és késleltetett pszichomotoros fejlődés. Egyéb jellemzők közé tartozik a mélyen ülő szemek, az alacsonyan beállított és utólag elforgatott fülek, a brachydactyly és a hypertrichosis. Interatriális és trabekulált interventricularis kommunikációja is volt. Megállapították, hogy a deléció az anyai kromoszómán fordul elő az oogenezis során. A jelentés hangsúlyozta a fenotípusos átfedést a 2 rendellenességek.

D ‘ Angelo et al. (2010) 9 független beteget írt le a disztális 1p36 de novo delécióival, amelyek mérete 2,2-10,2 Mb. Négy tanulmányozható törlés történt az anyai allélon. A betegek közül négyet egy nagyobb, 154 betegből álló csoportból állapítottak meg, akiknél a hyperphagia és az elhízás okozta pszichomotoros késleltetés volt, ami arra utal, hogy ez az 1p36 monoszómia további változó jellemzője. A betegek közül ötöt egy nagyobb, 83 betegből álló csoportból állapítottak meg, akik gyaníthatóan 1p36 monoszómiában szenvednek mentális retardáció miatt. Az elhízásban szenvedő betegek közül háromnak nem volt az 1p36 monoszómia tipikus arcvonása, és kissé enyhébb kognitív károsodásuk volt. D ‘ Angelo et al. (2010) javasolta a PRKCZ gén (176982) bevonását, amelyet minden betegnél töröltek, de megjegyezte a helyzethatás lehetőségét is.

Dod et al. (2010) egy 25 éves, 1p36 monoszómiás férfiról számolt be, akinél felnőttként a bal kamra nem tömörödésének tünetei (LVNC; 604169) jelentkeztek. Csecsemőkorban és gyermekkorban súlyos fejlődési késéssel, arc diszmorfizmussal, görcsrohamokkal és alacsony ejekciós frakcióval (15-20%) rendelkező kardiomiopátiával küzdött. Scoliosis és spasztikus quadriparesis is volt.

citogenetika

Heilstedt et al. (2003) értékelte a deléciós méreteket 61 alanyban, 1p36 monoszómiával 60 családból, átfedő nagy betétű klónok contig-jával a legtávolabbi 10,5 Mb 1p36-hoz. Tiszta terminális deléciókat, intersticiális deléciókat, származékos kromoszómákat és összetettebb átrendeződéseket találtak. Bár a töréspontok bizonyos csoportosulását bizonyították, nem volt egyetlen közös töréspont. Megállapították, hogy a De novo 60% – a 1p36 terminális deléciók az anyai öröklött kromoszómából származnak.

Heilstedt et al. (2003) 62 beteget állapított meg 1p36 törléssel 61 családból. A legtöbb deléció az anyai eredetű kromoszómán történt. Azonosítottak terminális deléciókat, intersticiális deléciókat, származékos kromoszómákat és komplex átrendeződéseket. Retrospektív módon a deléciók 98% – át rutinszerű kromoszóma-elemzéssel lehetett azonosítani, különös tekintettel az 1p36-ra. A fejlődési késleltetés/mentális retardáció volt a leggyakoribb klinikai indikáció. Megnövekedett anyai szérum alfa-fetoprotein (AFP; 104150) volt kimutatható 4 az 5 prenatálisan diagnosztizált esetek. Az anyai életkor az érintett gyermek születésekor szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az Egyesült Államok Általános népességének átlaga. A beteg fényképe lapos orrhídot és orrot mutatott, hegyes állával.

a genotípus/fenotípus összefüggések további meghatározása az 1p36 monoszómiában, Redon et al. (2005) alkalmazott mikroarray alapú összehasonlító genomi hibridizáció, átfedő klón mikroarray alkalmazásával, amely az 1.kromoszóma euchromatikus részének 99,5%-át fedi le, 6 betegre, akiknek klinikai jellemzői jellemzőek az 1p36 monoszómiára. A deléciókat minden betegnél megerősítették. Két olyan betegnél, akik nagyon hasonló tulajdonságokat mutattak (arcjellemzők és mentális retardáció), különálló és nem átfedő 1p36 deléciók voltak. Redon és mtsai. (2005) azt javasolta, hogy a monoszómiás 1p36 szindróma oka lehet az 1p36 átrendeződés helyzeti hatása, nem pedig a törölt régióban lévő összefüggő gének haploinsufficienciája.

az 1p36 Monoszómiát a törlések méretének jelentős változékonysága jellemzi, közös töréspontok nélkül. A rendellenesség áttekintésében, Gajecka et al. (2007) nem talált összefüggést a deléció mérete és a megfigyelt klinikai jellemzők száma között. Az 1p36 deléciók értékelése azt mutatta, hogy a legtöbb (52-67%) tiszta terminális deléció volt, amelyet intersticiális deléciók (10-29%), kiegyensúlyozatlan transzlokációk (7-16%) és komplex átrendeződések (7-12%) követtek.

El-Hattab et al. (2010) leírt egy csecsemő lány OEIS komplex (258040) és kromoszóma 1p36 deléció, aki megjelenik jellemzői mindkét rendellenességek, beleértve omphalocele, kloáka exstrophia, perforált végbélnyílás, szakrális szegmentációs hibák, vese malposition és malrotation, genitális anomáliák, diastasis a symphysis pubis, microbrachycephaly, nagy elülső fontanel, szív septum defektusok, borda fúzió, végtag deformitás, fejlődési késleltetés, és a tipikus arcvonások. 12 hónapos korában a betegnél bélelzáródás alakult ki, amely szeptikus sokkgá és többszervi elégtelenséggé fejlődött, és meghalt. A kromoszómális mikroarray analízis az 1P kromoszóma 2,4 Mb-os terminális delécióját mutatta ki. El-Hattab et al. (2010) azt javasolta, hogy az OEIS komplexet az 1P36 régióban található gén recesszív mutációja okozhatja, a delécióval feltárva az intakt homológon található mutációt; megjegyezték azonban, hogy ez volt az első bejelentett OEIS komplex eset az 1p36 delécióval összefüggésben, és hogy az is lehetséges, hogy ez az ESET 2 független állapot véletlen előfordulását jelentette.

2 nővérben, akiket eredetileg Graham et al. (2004) és a who a Warburg mikro-szindróma (lásd 600118) jellemzőit mutatta be, beleértve a mikrocefáliát, a szürkehályogot, a mikrocorneát, a kortikális vakságot, a megnövekedett frontális kortikális vastagságot, a megnagyobbodott kamrákat, az egyszerűsített szabálytalan girális mintázatot, a generalizált hipotóniát, a görcsöket, a mély mentális retardációt, a hypoplasztikus labia minorát, a hypertrichosist és a postnatalis növekedési retardációt, Handley et al. (2013) egy kiegyensúlyozatlan mikrodeletiót/mikroduplikációt azonosított az 1p36 és a 21q22 kromoszómákkal kapcsolatban. Körülbelül 6,9-7 volt.1 Mb deléció az 1p36.33 – 1p36.23 kromoszómából, amely tartalmazza az 1p36 deléciós szindróma kritikus régióját, valamint egy körülbelül 5,6-6,0 Mb duplikációt a 21q22.3-tól 21qter-ig, a Down-szindróma (190685) kritikus régiótól távol. A szülői kariotipizálás megerősítette, hogy a nővérek apja kiegyensúlyozott transzlokáció hordozója volt. Az 1p36 deléciós intervallumot lefedő mikroszatellitek genotipizálása mindkét nővérnél különálló anyai haplotípusokat tárt fel, kizárva ezzel annak lehetőségét, hogy egy új recesszív gén hozzájáruljon a fenotípushoz.

diagnózis

Heilstedt et al. (2003) többlépcsős megközelítést javasolt az 1p36 monoszómia eseteiben a legpontosabb tanácsadási információk megadása érdekében: először az 1p36 deléciójának azonosítása gondos citogenetikai elemzéssel és halakkal a CDC2L1 lókuszt tartalmazó szondával (176873); másodszor, a telomer régió-specifikus halak a származékos kromoszómák azonosítására; és harmadszor, a halak informatív próbákat használnak a származékos kromoszómákkal rendelkezők szüleiben a szülői transzlokációk feltárására (nyilvánvalóan jelentős a genetikai tanácsadás szempontjából). Végül a klinikus gyanúja az 1p36 monoszómia diagnózisának felbecsülhetetlen értékű a helyes diagnózishoz.

prenatális diagnózis

Campeau et al. (2008) leírt 2 beteg monosomy 1p36 szindróma, akik agyi rendellenességek, különösen hydrocephalus és ventriculomegalia, kimutatható prenatális ultrahang. 1 betegnél az amniocentézis és a kariotipizálás nem mutatta a deléciót, ami csak a tömb összehasonlító Genom hibridizációjának alkalmazásával vált nyilvánvalóvá. A korábban bejelentett esetek áttekintése azt mutatta, hogy az agyi rendellenességek gyakoriak, ha nem konzisztensek, megállapítások ebben a deléciós szindrómában. Ilyen rendellenességek közé tartozik a hydrocephalus, a polymicrogyria, az agyi atrófia, a corpus callosum agenesise. Campeau et al. (2008) megjegyezte, hogy bizonyos kis vagy intersticiális törléseket nem lehet szabványos módszerekkel azonosítani.

molekuláris genetika

Bedell et al. (1996) tovább jellemezte a deléció régióját egy 46,XY, del(1) kariotípusú betegnél(p36.3) és azonosított egy gént, amely a törölt régión belül térképez, a zilált-1 gént (DVL1; 601365). A szerzők feltételezték, hogy ez a gén szerepet játszhat a megfigyelt szindrómák patogenezisében haploinsufficiency vagy genomiális imprinting révén.

Windpassinger et al. (2002) feltérképezte a gamma-amino-vajsav a receptor delta alegység génjét (GABRD; 137163) az 1p36.33 kromoszómához, az 1p36 deléciós szindróma génvesztésének kritikus régiójában. Mivel a gén egy GABA csatornát kódol az agyban, a szerzők azt javasolták, hogy jelölt lehet a szindrómában észlelt neurodevelopmentális és neuropszichiátriai anomáliákra.

Rosenfeld et al. (2010) 5 olyan betegről számolt be, akiknél az 1p36.33 kromoszóma 200-823 kb-os átfedő intersticiális deléciói társultak a szindróma klasszikus jellemzőivel, beleértve a mentális retardációt, a dysmorfikus jellemzőket, a hipotóniát, a viselkedési rendellenességeket és a rohamokat. A legkisebb átfedési régió 174 kb volt, és 5 gént ölelt fel, amelyek közül 1 részt vehet a neuronok jelátvitelében (GNB1; 139380). A görcsrohamokban szenvedő betegek közül kettőnél a GABRD, 3 betegnél a PRKCZ (176982) és a SKI (164780) deléciója volt megfigyelhető.

17 18 betegből, akiknél az 1p36 kromoszómában deléció történt, akik szívizom-betegséget mutattak, beleértve a bal kamrai nem tömörülést (LVNC) vagy kardiomiopátiát (lásd 615373), Arndt et al. (2013) igazította a kromoszóma-veszteség régióit, és azonosította a megosztott törölt intervallumot chr1:3,224,674-3,354,772 bp (GRCh37), amely csak egyetlen gént, a PRDM16-ot (605557) tartalmazott. A PRDM16 szekvenálása lvnc probandokban vagy poszttranszplantációs betegeknél dilatált kardiomiopátia 7 mutációt azonosított (lásd pl. 605557.0001-605557.0006), amelyek nem voltak jelen a kontrollokban vagy az exome szekvenálási adatbázisokban. Ban ben 14 a 18 az 1p36 kromoszómában delécióval rendelkező betegek közül a SKI gént is törölték; azonban a SKI elemzése egy független LVNC kohorszban nem mutatott mutációt.

De Leeuw and Houge (2014) kijelentette, hogy az eredmények az elemzés a bemutatott bizonyítékok a papír Arndt et al. (2013) nem támasztotta alá E szerzők következtetéseit, és nem valószínű, hogy a PRDM16 (605557) az 1p36 deléciós szindróma kardiomiopátiájának oka. Arndt et al. (2013) egyetértett abban, hogy a PRDM16 haploinsufficiency a kardiomiopátia valószínűtlen vagy nem gyakori oka az 1p36 deléciós szindrómában. Ugyanakkor 3 további független bizonyítékvonalat idéztek, amelyek alátámasztják a PRDM16 szerepét a kardiomiopátiában: először a PRDM16 mutációk a bal kamrai nem tömörítés nem szindróma formáiban (604169); másodszor, a káros PRDM16 variánsok rendkívül jelentős feleslege felnőtt dilatált kardiomiopátiában (115200); harmadszor pedig számos PRDM16 variáns in vivo modellezési adatai zebrafish-ban.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.