Faslodex

klinikai farmakológia

hatásmechanizmus

sok emlőrák ösztrogén receptorokkal (ER) rendelkezik, és ezeknek a daganatoknak a növekedését az ösztrogén stimulálhatja. A fulvesztrant egy ösztrogénreceptor antagonista, amely versenyképes módon kötődik az ösztrogénreceptorhoz, az ösztradioléhoz hasonló affinitással, és csökkenti az ER fehérjét az emberi emlőrákos sejtekben.

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a fulvesztrant a tamoxifen-rezisztens, valamint az ösztrogén-érzékeny humán emlőrák (MCF-7) sejtvonalak növekedésének reverzibilis inhibitora. In vivo tumoros vizsgálatokban a fulvesztrant késleltette a daganatok kialakulását az emberi emlőrák MCF-7 sejtjeinek xenograftjaiból meztelen egerekben. A fulvesztrant gátolta a kialakult MCF-7 xenograftok és a tamoxifen-rezisztens emlődaganat xenograftok növekedését.

a fulvesztrant nem mutatott agonista típusú hatást in vivo uterotróf vizsgálatokban éretlen vagy ovariektomizált egerekben és patkányokban. Éretlen patkányokon és ovariectomizált majmokon végzett in vivo vizsgálatokban a fulvesztrant gátolta az ösztradiol uterotróf hatását. Postmenopausában lévő nőknél a fulvesztrant-kezelésre adott válasz (havonta 250 mg) FSH és LH plazmakoncentrációjának változása nem utal perifériás szteroid hatásokra.

farmakodinámia

egy primer emlőrákban szenvedő, posztmenopauzás nőknél végzett klinikai vizsgálatban, amelyet egyszeri adag FASLODEX-szel kezeltek 15-22 nappal a műtét előtt, bizonyíték volt arra, hogy az ER a dózis növelésével fokozódott. Ez a progeszteron receptor, az ösztrogén által szabályozott fehérje expressziójának dózisfüggő csökkenésével járt. Ezek az ER útvonalra gyakorolt hatások a ki67 címkézési index csökkenésével is társultak, amely a sejtproliferáció markere.

farmakokinetika

felszívódás

az 500 mg-os adagolási séma egyszeri és többszörös dózisú farmakokinetikai paramétereit egy kiegészítő dózissal (AD) együtt a 15.napon a 11. táblázat tartalmazza. A FASLODEX kiegészítő adagja, amelyet két héttel a kezdő adag után adnak be, lehetővé teszi, hogy az egyensúlyi állapot koncentrációja az adagolás első hónapjában elérje.

11. táblázat: a fulvesztrant farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása postmenopausalis előrehaladott emlőrákos betegeknél 500 mg + AD intramuscularis adagolás után

Cmax (ng/mL) Cmin (ng/mL) AUC•ng * óra / mL)
500 mg + AD1 egyszeri adag 25.1 (35.3) 16.3 (25.9) 11400 (33.4)
többszörös dózisú egyensúlyi állapot2 28.0 (27.9) 12.2 (21.7) 13100 (23.4)
1további 500 mg-os adag a 15. napon
2 hónap 3

Eloszlás

dinamikus egyensúlyi állapotban a látszólagos megoszlási térfogat körülbelül 3-5 L/kg. Ez arra utal, hogy az eloszlás nagyrészt extravascularis. A fulvesztrant nagymértékben (99% – ban) kötődik a plazmafehérjékhez; úgy tűnik, hogy a VLDL, LDL és HDL lipoprotein frakciók a fő kötő komponensek. A nemi hormonkötő globulin szerepét, ha van ilyen, nem lehetett meghatározni.

metabolizmus

emberben a fulvesztrant biotranszformációját és diszpozícióját 14C-vel jelölt fulvesztrant intramuscularis és intravénás alkalmazását követően határozták meg. Úgy tűnik, hogy a fulvesztrant metabolizmusa az endogén szteroidokéhoz hasonló számos lehetséges biotranszformációs útvonal kombinációjával jár, beleértve az oxidációt, az aromás hidroxilezést, a glükuronsavval és/vagy szulfáttal való konjugációt a szteroidmag 2., 3. és 17. pozíciójában, valamint az oldallánc szulfoxid oxidációját. Az azonosított metabolitok vagy kevésbé aktívak, vagy hasonló aktivitást mutatnak, mint a fulvesztrant antiösztrogén modellekben.

humán májkészítményekkel és rekombináns humán enzimekkel végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a citokróm P-450 3A4 (CYP 3A4) az egyetlen P-450 izoenzim, amely részt vesz a fulvesztrant oxidációjában; azonban a P-450 és a nem P-450 útvonalak relatív hozzájárulása in vivo nem ismert.

kiválasztás

a fulvesztrant gyorsan kiürült a hepatobiliáris úton, a kiválasztás elsősorban a széklettel történt (körülbelül 90%). A renalis elimináció elhanyagolható volt (kevesebb, mint 1%). 250 mg-os intramuszkuláris injekció után a clearance (átlagos Ft) 690 db 226 mL/perc volt, látszólagos felezési ideje körülbelül 40 nap volt.

speciális betegcsoportok

geriátriai

emlőrákos betegeknél nem volt különbség a fulvesztrant farmakokinetikai profiljában az életkorhoz viszonyítva (33-89 év).

nem

egyetlen intravénás adag beadását követően nem volt farmakokinetikai különbség férfiak és nők, illetve premenopausás és postmenopausás nők között. Hasonlóképpen, nem volt különbség a férfiak és a posztmenopauzás nők között intramuscularis alkalmazás után.

rassz

az előrehaladott emlőrákot kezelő vizsgálatokban a rassz miatti farmakokinetikai különbségek lehetőségét 294 nőnél értékelték, köztük 87,4% fehér bőrű, 7,8% fekete bőrű és 4,4% Hispán nőnél. Ezekben a csoportokban nem figyeltek meg különbséget a fulvesztrant plazma farmakokinetikájában. Egy külön vizsgálatban a posztmenopauzás etnikai japán nők farmakokinetikai adatai hasonlóak voltak a nem japán betegeknél kapott adatokhoz.

Gyógyszerkölcsönhatások

Gyógyszerkölcsönhatások nem ismertek. A fulvesztrant in vitro nem gátolja szignifikánsan egyik fő CYP izoenzimet sem, beleértve a CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4 enzimet sem, és a fulvesztrant midazolámmal történő együttes alkalmazásával végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a fulvesztrant terápiás dózisainak nincs gátló hatása a CYP 3A4-re, és nem változtatja meg az enzim által metabolizált gyógyszer vérszintjét. Bár a fulvesztrantot részben a CYP 3A4 metabolizálja, egy rifampinnal, a CYP 3A4 induktorával végzett klinikai vizsgálat nem mutatott hatást a fulvesztrant farmakokinetikájára. Egy egészséges önkénteseken végzett, a CYP 3A4 erős inhibitorával, a ketokonazollal végzett vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a ketokonazolnak nincs hatása a fulvesztrant farmakokinetikájára, és az adag módosítása nem szükséges azoknál a betegeknél, akiknek egyidejűleg CYP 3A4 inhibitorokat vagy induktorokat írtak fel . Egy emlőrákos betegeken végzett klinikai vizsgálat adatai azt mutatták, hogy a fulvesztrant és palbociclib, abemaciclib vagy ribociclib együttes alkalmazásakor nem volt klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatás.

klinikai vizsgálatok

az 500 mg FASLODEX hatásosságát hasonlították össze a 250 mg FASLODEX hatásosságával. A 250 mg FASLODEX hatásosságát 1 mg anasztrozollal hasonlították össze a 0020 és 0021 vizsgálatban. Az 500 mg FASLODEX hatásosságát FALCON-ban 1 mg anasztrozollal hasonlították össze. Az 500 mg-os FASLODEX és a 125 mg-os palbociclib kombináció hatásosságát hasonlították össze az 500 mg-os FASLODEX plusz placebóval a PALOMA-3-ban. Az 500 mg-os FASLODEX és a 150 mg-os abemaciclib kombináció hatásosságát hasonlították össze az 500 mg-os FASLODEX plusz placebóval a MONARCH 2-ben. Az 500 mg FASLODEX és a 600 mg ribociclib kombináció hatásosságát hasonlították össze az 500 mg FASLODEX plusz placebóval a MONALEESA-3-ban.

monoterápia

az 500 mg-os FASLODEX és a 250 mg-os FASLODEX összehasonlítása (megerősítés)

egy randomizált, kettős-vak, kontrollos klinikai vizsgálatot (megerősítés, NCT00099437) fejeztek be 736 posztmenopauzás, előrehaladott emlőrákban szenvedő nő bevonásával, akiknél a betegség kiújult az előrehaladott betegség adjuváns endokrin terápiája alatt vagy azt követően, vagy az előrehaladott betegség endokrin terápiáját követően progrediált. Ez a vizsgálat az 500 mg-os (n=362) FASLODEX hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze a 250 mg-os (n=374) FASLODEX-szel.

az 500 mg FASLODEX-et két, egyenként 250 mg/5 mL-es FASLODEX-et tartalmazó 5 mL-es injekció formájában adták be, az 1., 15., 29. napon, majd ezt követően 28 (+/- 3) naponta. A 250 mg-os FASLODEX-et két 5 mL-es injekció formájában adták be (az egyik 250 mg/5 mL-es FASLODEX injekciót és egy placebo-injekciót tartalmazott), egy-egy fenékbe, az 1., 15. (csak 2 placebo-injekció), 29. napon, majd ezt követően 28 (+/- 3) naponta.

a vizsgálatban résztvevők medián életkora 61 év volt. Minden beteg er + előrehaladott emlőrákban szenvedett. Az alanyok körülbelül 30% – ánál nem volt mérhető betegség. A betegek körülbelül 55% – ánál volt visceralis betegség.

a megerősítés eredményeit a 12. táblázat foglalja össze. Az 500 mg-os FASLODEX hatásosságát összehasonlították a 250 mg-os FASLODEX hatásosságával. A 6.ábra a progressziómentes túlélés (Progression Free Survival, PFS) adatainak Kaplan-Meier-diagramját mutatja egy legalább 18 hónapos követési időtartam után, amely statisztikailag szignifikánsan jobbnak bizonyult az 500 mg FASLODEX és a 250 mg FASLODEX között. A minimális 18 hónapos követési időtartamot követő kezdeti teljes túlélés (OS) analízisben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a teljes túlélés (OS) tekintetében a két kezelési csoport között. Legalább 50 hónapos követési időtartam után frissített OS elemzést végeztünk. A 7. ábra a frissített operációs rendszer adatainak Kaplan-Meier diagramját mutatja.

12. táblázat: hatásossági eredmények megerősítve (Intent-to-Treat (itt) populációban)

végpont FASLODEX 500 mg
(N=362)
FASLODEX 250 mg
(N=374)
PFS1 medián (hónap) 6.5 5.4
relatív Hazárd2 (95% – os CI3 ) 0.80 (0.68-0.94)
p-érték 0.006
OS4 frissített Elemzés5 (az elhunyt betegek % – ában) 261 (72.1%) 293 (78.3%)
medián OS (hónap) 26.4 22.3
relatív Hazárd2 (95% – os CI3)6 0.81 (0.69-0.96)
ORR7 (95% CI3) 13.8% (9.7%, 18.8%) (33/240) 14.6% (10.5%, 19.4%) (38/261)
1pfs (Progression Free Survival) = a randomizáció és a legkorábbi progresszió vagy bármely okból bekövetkező halál között eltelt idő. A követés minimális időtartama 18 hónap.
2veszély Arány < 1 kedvez a FASLODEX 500 mg-nak.
3CI=konfidencia intervallum
4OS=teljes túlélés
5minum követési időtartam 50 hónap.
6 statisztikailag nem szignifikáns, mivel a multiplicitás tekintetében nem végeztek kiigazításokat.
7orr (objektív válaszarány), a teljes vagy részleges választ mutató betegek számának ( % ) meghatározása szerint a vizsgálat megkezdésekor mérhető betegségben szenvedő értékelhető betegeknél elemezték (fulvesztrant 500 mg N=240; fulvesztrant 250 mg N=261). A követés minimális időtartama 18 hónap.

6. ábra: Kaplan-Meier PFS: Itt populáció megerősítése


Kaplan-Meier PFS: itt populáció megerősítése-illusztráció

7. ábra: Kaplan-Meier OS (minimális követési időtartam 50 hónap): itt populáció megerősítése


Kaplan-Meier OS (minimális követési időtartam 50 hónap): Itt népesség megerősítése-illusztráció

az 500 mg FASLODEX és az 1 mg anasztrozol (FALCON)

összehasonlítása egy randomizált, kettős-vak, kettős hatóanyag nélküli, multicentrikus vizsgálatot (FALCON, NCT01602380) végeztek az 500 mg FASLODEX és az 1 mg anasztrozol alkalmazásával olyan posztmenopauzás ER-pozitív és/vagy PgR-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő nőknél, akiket korábban nem kezeltek semmilyen hormonterápiával. Összesen 462 beteget randomizáltak 1:1 500 mg FASLODEX intramuscularis injekció beadása az 1., 15., 29. napon, majd ezt követően 28 (+/3) naponta vagy 1 mg anasztrozol szájon át történő beadása. Ez a vizsgálat az 500 mg FASLODEX és az 1 mg anasztrozol hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze.

a randomizációt a betegség beállítása (lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus), az előrehaladott betegség korábbi kemoterápiájának alkalmazása, valamint mérhető betegség jelenléte vagy hiánya alapján rétegezték.

a vizsgálat fő hatásossági végpontjának mértéke a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, amelyet a RECIST V.1.1 (response Evaluation Criteria in Solid Tumors) szerint értékeltek. A másodlagos hatásossági végpont legfontosabb mutatói a teljes túlélés (overall survival, OS), az objektív válaszarány (objective response rate, ORR) és a válasz időtartama (duration of response, dor) voltak.

a vizsgálatba bevont betegek medián életkora 63 év volt (36-90 év). A betegek többségének (87%) metasztatikus betegsége volt a vizsgálat megkezdésekor. A betegek ötvenöt százalékánál (55%) volt visceralis metasztázis a vizsgálat megkezdésekor. A betegek összesen 17% – a kapott korábban egy kemoterápiás kezelést előrehaladott betegség miatt; a betegek 84% – ánál volt mérhető betegség. A metasztázisok helyei a következők voltak: izom-csontrendszer 59%, nyirokcsomók 50%, légzőszervi 40%, máj (beleértve az epehólyagot) 18%.

a FALCON hatásossági eredményeit a 13.táblázat és a 8. ábra mutatja be.

13. táblázat: Hatékonysági eredmények FALCON-ban (vizsgáló értékelése, ITT populáció)

FASLODEX 500 mg
N=230
1 mg anasztrozol
N=232
progressziómentes túlélés
PFS események száma(%) 143 (62.2%) 166 (71.6%)
medián PFS (hónap) 16.6 13.8
PFS relatív hazárd (95% CI) 0.797 (0.637 -0.999)
p-érték 0.049
teljes Túlélés1
OS események száma 67 (29.1%) 75 (32.3%)
medián OS (hónap) NR NR
OS relatív hazárd (95% CI) 0.874 (0.629 – 1.216)
objektív válasz mérhető betegségben szenvedő betegeknél N=193 N=196
objektív válaszarány ( % , 95% CI) 46.1% (38.9%, 53.4%) 44.9% (37.8%, 52.1%)
medián DoR (hónap) 20.0 13.2
NR: nem érte el
1 Interim OS elemzés a végső OS elemzéshez szükséges összes esemény 61% – ával.

8. ábra : Kaplan-Meier progressziómentes túlélés (vizsgáló értékelése, ITT populáció) – sólyom


Kaplan-Meier progresszió-Szabadtúlélés (vizsgáló értékelése, ITT populáció) - sólyom-illusztráció

a 250 mg FASLODEX és az 1 mg anasztrozol összehasonlítása kombinált adatokban (0020 és 0021 vizsgálatok)

a FASLODEX hatásosságát a szelektív aromatáz inhibitor anasztrozollal összehasonlítva két randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban (az egyiket Észak-Amerikában végezték, 0021 vizsgálat, NCT00635713; a másik túlnyomórészt Európában, 0020 vizsgálat) posztmenopauzás, lokálisan előrehaladott vagy áttétes emlőrákban szenvedő nőknél. Az összes beteg előrehaladt az emlőrák elleni antiösztrogén vagy progesztin korábbi terápiája után adjuváns vagy előrehaladott betegség esetén.

a vizsgálatban résztvevők medián életkora 64 év volt. A betegek 81,6% – ánál volt ER+ és/vagy PgR+ tumor. Az ER-/PgR-ben szenvedő vagy ismeretlen daganatokban szenvedő betegeknek előzetes választ kellett mutatniuk az endokrin terápiára. A metasztázisok helyei a következők szerint fordultak elő: zsigeri csak 18,2%; zsigerek” máj bevonása 23,0%; a tüdő érintettsége 28,1%; a csont csak 19,7%; a lágyszövet csak 5,2%; a bőr és a lágyszövet 18,7%.

mindkét vizsgálatban mérhető és/vagy értékelhető betegségben szenvedő betegeket randomizáltak, hogy vagy 250 mg FASLODEXET kapjanak intramuscularisan havonta egyszer (28 nap, 3 nap) vagy 1 mg anasztrozolt orálisan, naponta egyszer. Minden beteget havonta vizsgáltak az első három hónapban, majd azt követően háromhavonta. A 0021 számú vizsgálat kettős-vak, randomizált vizsgálat volt 400 posztmenopauzás nő bevonásával. A 0020-as vizsgálat nyílt, randomizált vizsgálat volt, amelyet 451 postmenopausalis nő bevonásával végeztek. A 0021-es vizsgálat FASLODEX-karján kezelt betegek két különálló injekciót kaptak (2 x 2, 5 mL), míg a FASLODEX-betegek egyetlen injekciót (1 x 5 mL) kaptak a 0020-as vizsgálatban. Mindkét vizsgálatban a betegeket kezdetben havi 125 mg-os adagra randomizálták, de az időközi elemzés nagyon alacsony válaszarányt mutatott, és az alacsony dózisú csoportokat csökkentették.

a vizsgálatok eredményeit, legalább 14,6 hónapos követési időtartam után, a 14. táblázat foglalja össze. A 250 mg FASLODEX hatásosságát az objektív válaszarány (ORR) és a progresszióig eltelt idő (TTP) eredményeinek az aktív kontroll 1 mg anasztrozollal való összehasonlításával határozták meg. A két vizsgálat kizárta (az egyoldalú 97,7%-os konfidencia határérték alapján) a FASLODEX 6,3% – os, illetve 1,4% – os inferioritását az ANASZTROZOLLAL szemben az ORR tekintetében. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a teljes túlélésben (OS) a két kezelési csoport között a 28,2 hónapos követési időtartam után a 0021 vizsgálatban és a 24,4 hónapos utánkövetés után a 0020 vizsgálatban.

14. táblázat: Hatékonysági eredmények a 0020 és 0021 vizsgálatokban (objektív válaszarány (ORR) és progresszióig eltelt idő (TTP)))

végpont 0021-es vizsgálat (kettős-vak) 0020-as vizsgálat (nyílt)
FASLODEX anasztrozol FASLODEX anasztrozol
250 mg
n=206
1 mg
N=194
250 mg
N=222
1 mg
N = =229
a Cr1 + PR2-ben szenvedő betegek objektív Tumorválasz-száma (%) 35 (17.0) 33 (17.0) 45 (20.3) 34 (14.9)
% különbség a Tumor válaszarány (FAS5-ANA4) 2-oldalú 95,4% CI5 0.0 (-6.3, 8.9) 5.4 (-1.4, 14.8)
progresszióig eltelt idő (TTP) medián TTP (napok) 165 103 166 156
relatív Hazárd6 2 oldalas 95,4% CI 0.9 (0.7, 1.1) 1.0 (0.8, 1.2)
stabil betegség 24 hét alatt (%) 26.7 19.1 24.3 30.1
teljes túlélés (OS)
meghalt n ( % ) medián túlélés (nap) 152 (73.8%) 844 149 (76.8%) 913 167 (75.2%) 803 173 (75.5%) 736
relatív Hazárd6 (2 oldalas 95% – os CI) 0.98 (0.78, 1.24) 0.97 (0.78, 1.21)
1CR=teljes válasz
2PR=részleges válasz
3FAS=FASLODEX
4ANA=anasztrozol
5CI=konfidencia intervallum
6veszély Arány < 1 kedvez a FASLODEXNEK

kombinációs terápia

HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója a korábbi adjuváns vagy metasztatikus endokrin kezelés alatt vagy után

FASLODEX 500 mg 125 mg Palbociclib-lel kombinálva (PALOMA-3)

PALOMA-3 (NCT-1942135) egy nemzetközi, randomizált, kettős-vak, párhuzamos csoport volt, a FASLODEX plusz palbociclib és a FASLODEX plusz placebo multicentrikus vizsgálata HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő nőknél, menopauzális állapotuktól függetlenül, akiknek a betegsége a korábbi endokrin terápia során vagy azt követően előrehaladt.

összesen 521 pre – /postmenopausában lévő nőt randomizáltak 2:1 arányban FASLODEX plusz palbociclib vagy faslodex plusz placebo kezelésre, és rétegezték a korábbi hormonterápiával szembeni dokumentált érzékenység, a vizsgálatba való belépéskor fennálló menopauzás státusz (pre/peri versus postmenopausában) és visceralis metasztázisok jelenléte alapján. A Palbociclib-et szájon át, napi 125 mg-os adagban adták 21 egymást követő napon át, majd 7 napos kezelést szüntettek meg. Az 500 mg fulvesztrantot két 5 mL-es injekció formájában adták be, amelyek mindegyike 250 mg/5 mL fulvesztrantot tartalmazott, egy-egy fenékbe, az 1., 15., 29. napon, majd ezt követően 28 (+/- 3) naponta. Pre – /perimenopausában lévő nőket vontak be a vizsgálatba, akik a PALOMA-3-at megelőzően és annak időtartama alatt legalább 4 hétig kapták az LHRH agonista goserelint.

a betegek a betegség objektív progressziójáig, tüneti romlásig, elfogadhatatlan toxicitásig, halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig folytatták a kijelölt kezelést, attól függően, hogy melyik következett be előbb. A vizsgálat fő hatásossági végpontja a vizsgáló által a RECIST V.1.1 szerint értékelt PFS volt.

a vizsgálatba bevont betegek medián életkora 57 év volt (29-88 év). A vizsgálatban részt vevő betegek többsége fehér bőrű volt (74%), az összes beteg ECOG PS értéke 0 vagy 1 volt, és 80% – uk posztmenopauzás volt. Valamennyi beteg korábban szisztémás kezelésben részesült, és a betegek 75% – a kapott korábban kemoterápiás kezelést. A betegek huszonöt százaléka korábban nem kapott kezelést metasztatikus betegség esetén, 60% – uk visceralis metasztázisban, 23% – uk pedig csak csontbetegségben szenvedett.

a vizsgáló által értékelt PFS eredményeit és a Paloma-3 végleges OS adatait a 15.táblázat foglalja össze. A vonatkozó Kaplan-Meier ábrákat a 9., illetve a 10. ábra mutatja. Konzisztens PFS eredményeket figyeltek meg a betegség helyén, a korábbi hormonterápiára való érzékenységben és a menopauzális státuszban szenvedő betegek alcsoportjaiban. 45 hónapos medián követési idő után a teljes túlélés végső eredményei nem voltak statisztikailag szignifikánsak.

15. táblázat: Efficacy Results in PALOMA-3 (Investigator Assessment, ITT Population)

FASLODEX plus Palbociclib FASLODEX plus Placebo
Progression-Free Survival for ITT N=347 N=174
Number of PFS Events (%) 145 (41.8%) 114 (65.5%)
Median PFS (months) (95% CI) 9.5 (9.2-11.0) 4.6 (3.5-5.6)
Hazard Ratio (95% CI) and p-value 0.461 (0.360-0.591) p <0.0001
objektív válasz mérhető betegségben szenvedő betegeknél N=267 N=138
objektív válaszarány 1 ( % , 95% CI) 24.6 (19.6-30.2) 10.9 (6.2-17.3)
teljes túlélés itt populációban N=347 N=174
OS események száma(%) 201 (57.9) 109 (62.6)
medián OS (hónap) (95% CI) 34.9 (28.8, 40.0) 28.0 (23.6, 34.6)
relatív hazárd (95% – os CI) és p-érték 0.814 (0.644, 1.029), p=0.085723
N = betegek száma; PFS=progressziómentes túlélés; CI=konfidencia intervallum; itt=Intent-to-Treat; OS=teljes túlélés.
1a válaszok megerősített válaszokon alapulnak.
2az előre meghatározott 2 oldalú 0,047 alfa-szintnél statisztikailag nem szignifikáns.
32 oldalú p-érték a log-rank tesztből, amelyet a visceralis metasztázisok jelenléte és a korábbi endokrin terápiára való érzékenység alapján rétegeztek randomizációnként.

9. ábra : A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-diagramja (vizsgáló értékelése, ITT populáció) – PALOMA-3


Kaplan-Meier Plotof progressziómentes túlélés (vizsgáló értékelése, ITT populáció) -PALOMA-3-illusztráció

10. ábra : Kaplan-Meier teljes túlélés (itt populáció) – PALOMA-3


a teljes túlélés Kaplan-Meierplotja (itt populáció) - PALOMA-3-illusztráció

az 500 mg FASLODEX 150 mg Abemaciclibbel kombinálva (MONARCH 2)

MONARCH 2 (NCT02107703) egy randomizált, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálat volt, amelyet HR-pozitív, HER2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő, a betegség progressziójával járó nőknél végeztek faslodex plusz abemaciclib és faslodex plusz placebo kombinációval kezelt endokrin terápiát követően. A randomizációt a betegség helye (visceralis, csak csont vagy egyéb) és a korábbi endokrin terápiára való érzékenység (primer vagy szekunder rezisztencia) szerint rétegezték. Összesen 669 beteg kapott 500 mg FASLODEX intramuscularis injekciót az 1.ciklus 1. és 15. napján, majd a 2. ciklus 1. napján és azt követően (28 napos ciklusok), plusz abemaciclibet vagy placebót orálisan, naponta kétszer. Pre- / perimenopausás nőket vontak be a vizsgálatba, akik gonadotropin-felszabadító hormon agonista goserelint kaptak legalább 4 hétig a MONARCH 2-kezelés előtt és annak időtartama alatt. A betegek folyamatos kezelésben részesültek a progresszív betegség vagy a kezelhetetlen toxicitás kialakulásáig.

a betegek medián életkora 60 év volt (tartomány: 32-91 év), és a betegek 37% – a volt 65 évesnél idősebb. A betegek többsége fehér bőrű volt (56%), és a betegek 99% – a 0 vagy 1-es Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítmény státusszal rendelkezett. A betegek húsz százaléka (20%) de novo metasztatikus betegségben szenvedett, 27% – uk csak csontbetegségben, 56% – uk pedig zsigeri betegségben szenvedett. A betegek huszonöt százaléka (25%) volt primer endokrin terápiás rezisztencia. A betegek tizenhét százaléka (17%) pre-vagy perimenopauzális volt.

a MONARCH 2 vizsgálat hatásossági eredményeit a 16.táblázat, a 11. és a 12. ábra foglalja össze. A progressziómentes túlélés (PFS) értékelése egy vak, független radiológiai értékelésen alapult, összhangban volt a vizsgáló értékelésével. Konzisztens eredményeket figyeltek meg a betegek rétegződési alcsoportjaiban a betegség helyén és az endokrin terápiás rezisztenciában a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés tekintetében.

16. táblázat: Hatékonysági eredmények MONARCH 2-ben (beválasztás szerinti populáció)

FASLODEX plusz Abemaciclib Faslodex plusz Placebo
progressziómentes túlélés (vizsgáló értékelése) N=446 N=223
eseményben szenvedő betegek száma (n, %) 222 (49.8) 157 (70.4)
medián (hónap, 95% CI) 16.4 (14.4, 19.3) 9.3 (7.4, 12.7)
relatív hazárd (95% CI)1 0.553 (0.449, 0.681)
p-érték1 p<0.0001
teljes Túlélés2
halálesetek száma (n, %) 211 (47.3) 127 (57.0)
medián OS hónapokban (95% CI) 46.7 (39.2, 52.2) 37.3 (34.4, 43.2)
relatív hazárd (95% CI)1 0.757 (0.606, 0.945)
p-érték1 p=0.0137
objektív válasz mérhető betegségben szenvedő betegeknél N=318 N=164
objektív válaszadási arány3 (n, %) 153 (48.1) 35 (21.3)
95% CI 42.6, 53.6 15.1, 27.6
rövidítések: CI = konfidencia intervallum, OS = teljes túlélés.
1stratifikált a betegség helye (visceralis metasztázisok vs. csak csontos metasztázisok vs. egyéb) és endokrin terápiás rezisztencia (primer rezisztencia vs. másodlagos rezisztencia)
2egy előre meghatározott időközi elemzésből származó adatok (a tervezett végső elemzéshez szükséges események számának 77%-a), A P-értékkel összehasonlítva A kiosztott alfával 0,021.
3teljes válasz + részleges válasz.

11. ábra: a progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéi: FASLODEX plusz Abemaciclib versus FASLODEX plusz Placebo (MONARCH 2)


Kaplan-Meiercurves of Progression-Free Survival: FASLODEX Plus Abemaciclib versus FASLODEXplus Placebo (MONARCH 2) - Illustration

Figure 12 : Kaplan-Meier Curves of Overall Survival: FASLODEX plus Abemaciclib versus FASLODEX plus Placebo (MONARCH 2)


Kaplan-MeierCurves of Overall Survival: FASLODEX plusz Abemaciclib versus FASLODEX pluszplacebo (MONARCH 2) - illusztráció

postmenopausalis nők HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott vagy metasztatikus emlőkarcinómában a kezdeti endokrin alapú terápiában vagy a betegség progressziója után endokrin terápiában

500 mg FASLODEX 600 mg Ribociclib kombinációban (MONALEESA-3)

Monaleesa-3 (NCT 02422615) randomizált kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt a FASLODEX plusz ribociclib és a FASLODEX plusz placebo végzett posztmenopauzás nők hormon receptor pozitív, HER2-negatív, előrehaladott emlőrák, akik korábban nem vagy csak egy sorban részesültek endokrin kezelés.

összesen 726 beteget randomizáltak 2:1 arányban FASLODEX + ribociclib vagy FASLODEX + placebo kezelésre, és a máj-és/vagy tüdőmetasztázisok jelenléte, valamint az előrehaladott vagy metasztatikus betegség korábbi endokrin terápiája alapján rétegezték őket. Az 500 mg fulvesztrantot intramuscularisan adták be az 1., 15., 29. napon, majd ezt követően havonta egyszer, vagy 600 mg ribociclib-et vagy placebót szájon át, naponta egyszer, 21 egymást követő napon keresztül, majd 7 nap szabadságot adtak a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. A nagyobb hatékonyság eredménye intézkedés a tanulmány volt nyomozó-értékelte a progressziómentes túlélés (PFS) segítségével Választ Értékelési Szempontok a Szolid Tumorok (RECIST) v1.1.

a vizsgálatba bevont betegek medián életkora 63 év volt (31-89 év). A bevont betegek 47% – a 65 éves vagy idősebb volt, ebből 14% 75 éves vagy idősebb. A bevont betegek elsősorban kaukázusi (85%), Ázsiai (9%) és fekete bőrű (0, 7%) voltak. Majdnem minden beteg (99,7%) ECOG performance státusza 0 vagy 1 volt. Ebbe a vizsgálatba első-és másodvonalbeli betegeket vontak be (akiknek 19%-ánál volt de novo metasztatikus betegség). A betegek negyvenhárom százaléka (43%) kapott kemoterápiát adjuváns kezelésben, szemben a neoadjuváns kezelés 13% – ával, és 59% – UK kapott endokrin terápiát adjuváns kezelésben, szemben a neoadjuváns kezelés 1% – ával a vizsgálatba való belépés előtt. A betegek huszonegy százaléka (21%) csak csontos betegségben szenvedett, 61%-uk pedig zsigeri betegségben szenvedett. A demográfia és a betegség kiindulási jellemzői kiegyensúlyozottak és összehasonlíthatóak voltak a vizsgálati karok között.

a MONALEESA-3 hatásossági eredményeit a 17.táblázat, a 13. és a 14. ábra foglalja össze. Konzisztens eredményeket figyeltek meg a betegség helyének rétegződési faktor alcsoportjaiban és az előrehaladott betegség korábbi endokrin kezelésében.

17. táblázat: Efficacy Results — MONALEESA-3 (Investigator Assessment, Intent-to-Treat Population)

FASLODEX plus Ribociclib FASLODEX plus Placebo
Progression-free survival* N=484 N=242
Events (n, %) 210 (43.4%) 151 (62.4%)
Median (months, 95% CI) 20.5 (18.5, 23.5) 12.8 (10.9, 16.3)
Hazard Ratio (95% CI) 0.593 (0.480 to 0.732)
p-érték1 <0.0001
teljes túlélés N=484 N=242
események (n, %) 167 (34.5%) 108 (44.6%)
medián (hónap, 95% CI) NR (42, 5, NR) 40.0 (37.0, NR)
relatív hazárd (95% CI) 0.724 (0.568, 0.924)
p-érték1 0.00455
teljes válaszarány 2 * N=379 N=181
mérhető betegségben szenvedő betegek (95% CI) 40.9 (35.9, 45.8) 28.7 (22.1, 35.3)
rövidítés: NR, nem érte el
1p-az értéket az egyoldalú log-rankból kapjuk
2 megerősített válaszok alapján
* a vizsgáló értékelése

13. ábra : Kaplan-Meier progressziómentes túlélési görbék “monaleesa-3 (intent-to-treat populáció, vizsgáló értékelése)


Kaplan-Meier progressziómentes Túlélésgörbék ~ €

14. ábra: a teljes túlélés Kaplan-Meier-diagramja” monaleesa-3 (kezelni szándékozott populáció)


a teljes túlélés Kaplan-Meierplotja ~ €

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.