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Discussion

À la connaissance des auteurs, il s’agit du premier rapport de la littérature sur l’efficacité de l’ozone rectal chez les patients atteints de pneumonie sévère au COVID-19 traités dans cette nouvelle pandémie du SRAS-CoV-2. L’ozone rectal a amélioré les symptômes cliniques, biochimiques et radiologiques dans les résultats préliminaires chez une petite série de patients.

À ce jour, parmi plus de 80 études qui tentent de trouver des alternatives thérapeutiques efficaces pour la prise en charge de la pandémie de SRAS-CoV-2 et de l’infection à COVID-19, seules trois études considèrent l’ozone, et toutes s’appliquent à l’autohémothérapie en tant que thérapie biologiquement efficace. En ce qui nous concerne, il n’y a pas d’études qui postulent l’ozone rectal comme une alternative utile dans la prise en charge de la pneumonie COVID-19. L’importance de l’étude disparaît dans le protocole inédit et innovant.

Notre groupe d’étude a précédemment identifié jusqu’à 4 propriétés qui seraient biologiquement utiles pour faire face aux complications dérivées de cette infection COVID-19 (réplication virale, stress oxydatif, hyperinflammation ou tempête de cytokines et hypoxie). Le protocole d’étude de ces propriétés a été récemment publié, compte tenu de la situation pandémique, en raison de la pertinence de l’étude pour la prise en charge de l’infection par le SRAS-CoV-2 et de la pneumonie due au COVID-19 (Tableau (Tableau11).

L’amélioration clinique observée chez les petites séries de patients confirme que les propriétés que nous avions raisonnablement postulées sont efficaces dans la prise en charge des complications de cette infection (SARS-CoV-2), et qu’elles sont conformes aux propriétés de l’ozone suggérées par Martinez-Sanchez, Conti et Marini.

Nos observations sont conformes aux rapports sur les cas cliniques observés en Chine, en Italie et en Espagne. Tous les cas ont été traités par autohémothérapie à l’ozone et aucun des cas n’a été traité par ozonothérapie rectale.

En Italie, une amélioration a été rapportée chez 39 patients dans un premier rapport, et après 71 patients (dans un deuxième rapport), traités à l’ozone par autohémothérapie dans la prise en charge des patients atteints de pneumonie COVID-19. Les auteurs ont signalé une amélioration de la situation clinique générale, une normalisation de la température, une diminution de la CRP, une amélioration de la saturation en O2 et une diminution du support en O2.

Un rapport d’un cas clinique en Chine a montré chez un patient de 49 ans atteint d’une pneumonie sévère et admis à l’unité de soins intensifs (USI), après 5 séances d’ozone par autohémothérapie, une amélioration clinique évidente dès le départ, l’effet de l’ozone sur l’oxygénation des tissus (évalué par les gaz du sang artériel) a duré environ 9 h, et le patient a été extubé avec succès et transféré au service de médecine interne. Une diminution significative du D-dimère, du fibrinogène et de la CRP a été observée, en plus d’une diminution de l’IL-6 et d’une PCR négative du SARS-CoV-2 obtenue par écouvillon nasal.

En Chine, dans un autre rapport préliminaire de deux patients atteints de COVID-19 sévères traités par 7 séances d’autohémothérapie, Zheng et al. ont déclaré que les deux patients ont remis des symptômes cliniques et des signes anormaux de laboratoire et radiologiques. De plus, les patients ont été libérés avec un test RT-PCR négatif pour le SARS-CoV-2. Ces deux cas ont été appariés et comparés à deux autres sujets non traités par l’ozone. Étant donné que les quatre patients ont suivi les directives chinoises pour la prise en charge du COVID-19, on s’attend à ce que la thérapie à l’ozone soit responsable des bons effets observés dans les cas d’autohémothérapie à l’ozone.

En Espagne, le Dr Alberto Hernández a publié le cas d’un patient de 49 ans atteint d’une pneumonie sévère qui avait besoin d’une ventilation mécanique avec une admission en soins intensifs, et chez qui l’ozone (autohémothérapie) était prescrit en dernier recours. Le patient a montré une amélioration immédiate, au point qu’après 2 séances, il n’a pas eu besoin d’être admis aux soins intensifs et après 5 séances, le besoin d’approvisionnement en O2 a nettement diminué. D’autres cas cliniques traités par le même auteur sont en attente de publication. Hernández et coll. ont souligné que l’amélioration clinique est due au rôle immunomodulateur, oxygénant et antioxydant de l’ozone via l’autohémothérapie chez ce patient.

En résumé, l’expérience des patients atteints de COVID-19 traités en Italie, en Chine et en Espagne fait référence à l’ozone appliqué sous la technique d’autohémothérapie. À ce jour, nous ne sommes pas au courant de l’existence d’une étude qui a traité des patients atteints de COVID-19 avec de l’ozone rectal. Le nombre de séances d’autohémothérapie (5 à 7 séances) était similaire aux séances d’ozone rectal appliquées dans cette étude (6,75 séances en moyenne).

Le Comité d’éthique de l’Hôpital Santa Cristina (CEAS) qui a approuvé notre étude, bien qu’il ait reconnu qu’il existe une controverse sur la thérapie à l’ozone, car il n’existe pas de lois ou de réglementations nationales qui se réfèrent spécifiquement à la thérapie à l’ozone, mais, compte tenu des principes de bioéthique (non-malédiction, bienfaisance, justice et autonomie du patient) et considérant que la technique proposée (thérapie à l’ozone rectale) est bon marché, simple à appliquer et ne nécessite pas de ressources humaines ou matérielles excessives, ils ont jugé raisonnable son utilisation chez les patients diagnostiqués avec COVID-19, en tenant compte des 4 propriétés biologiques proposées par Fernández-Cuadros et al., qui pourrait agir sur la physiopathologie de la maladie COVID-19 et sur le virus SARS-CoV-2 (Tableau Table11). De plus, la thérapie à l’ozone fait partie du portefeuille de Services hospitaliers et est utilisée depuis 10 ans dans le Département de Réadaptation et de Médecine physique pour la prise en charge des douleurs musculo-squelettiques.

En appliquant la médecine translationnelle, notre groupe d’étude a observé que l’ozone est capable de diminuer les biomarqueurs de l’inflammation, tels que la CRP, l’ESR (vitesse de sédimentation des érythrocytes) et l’acide urique, marqueurs qui jouent un rôle important dans l’arthrose du genou. Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse et démontré par la suite que l’ozone diminuait la CRP chez les patients atteints de COVID-19, comme cela a été observé dans l’arthrose du genou, bien que la voie d’application soit différente (intra-articulaire dans le premier cas, rectale dans la présente étude).

Fernández-Cuadros et al., dans une revue récente sur les principes fondamentaux de la thérapie à l’ozone, ont établi que l’ozone est un médicament multi-cibles, capable de diminuer les cytokines inflammatoires (IL-1β, IL-6, IFN-γ, TNF-α), de stimuler les cytokines anti-inflammatoires (IL-4, IL-10), de stimuler la libération d’oxyde nitrique (vasodilatateur) et de cellules souches. De plus, dans une revue très récente, Fernández-Cuadros et al. ont observé que l’O3 est capable d’inhiber la voie de l’inflammasome (voie NF-κβ), voie qui jouerait un rôle majeur dans la stimulation de l’hyperinflammation ou de la tempête de cytokines. Ces résultats expliqueraient pourquoi les variables inflammatoires telles que la ferritine, l’IL-6 et la CRP ont diminué chez nos patients COVID-19 traités avec de l’ozone rectal.

D’après une analyse de patients atteints d’une nouvelle pandémie de SARS-CoV-2 (Wuhan, Chine), il a été observé que les patients ayant une charge virale plus élevée présentaient un état hyperinflammatoire plus élevé, avec une élévation des cytokines inflammatoires (IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, GCSF, INF-γ, TNF-α, MCP-1 et MIP-1). Dans cette série, les patients décédés présentaient des niveaux élevés de marqueurs de l’inflammation tels que la ferritine, l’IL-6 et la VS, suggérant que la réaction inflammatoire sévère pourrait contribuer à la gravité et à la mortalité de la maladie.

Dans ce scénario de tempête de cytokines ou d’hyperinflammation et compte tenu du risque élevé de mortalité, il est nécessaire de réduire cette réponse inflammatoire sévère, soit par l’utilisation de corticostéroïdes, de médicaments biologiques (anti IL-1, anti-IL-6, anti-TNF-α, IFN-β1, inhibiteurs de JAK), d’immunoglobulines humaines, d’un traitement de clairance des cytokines extracorporelles, soit par l’utilisation d’ozone (en raison de sa cytokine  » idéale  » induisant ou immunomodulatrice effet). Pour cette raison, nous avons opté pour la thérapie à l’ozone dans cette étude comme utilisation compassionnelle, car les traitements précédents avaient échoué (corticostéroïdes, anakinra et tocilizumab).

L’infection par le SARS-CoV-2 ou le COVID-19 peut produire un état d’hyperinflammation ou de tempête de cytokines, comme cela se produit dans le paludisme, la dengue, la fièvre hémorragique Ebola et la septicémie bactérienne. En fait, c’est Rowen qui a utilisé cette voie (ozone rectal) pour la première fois dans la prise en charge de 5 patients infectés par Ebola (60% de mortalité), et après 5 séances de traitement, une amélioration significative a été obtenue sans décès. Nous avons postulé que ce bénéfice pourrait être extrapolé aux patients atteints de COVID-19, une hypothèse qui a été démontrée avec la présentation de cette petite série de patients.

La COVID-19 produit une infection respiratoire aiguë et sévère, les poumons étant les principaux organes cibles touchés. En ce sens, il est important de noter la gravité à l’aide d’échelles validées et d’éléments de diagnostic. Taylor a proposé une échelle de gravité pour les infections respiratoires aiguës sévères, allant de 1 à 5 degrés. Cette échelle est un outil valable pour décrire la gravité globale chez les patients atteints d’une infection respiratoire aiguë et sévère. De plus, cette échelle permet de fournir une description globale des caractéristiques respiratoires et permettra des comparaisons dans le temps chez les patients atteints, afin d’évaluer l’évolution de la maladie. Il permettra également des comparaisons entre différentes populations. Dans notre étude, cette échelle nous a permis de constater une amélioration comprise entre 1 et 2 degrés, chez les patients traités à l’ozone rectal.

Une analyse histopathologique post-mortem a établi que la phase 3 (hyperinflammation ou tempête de cytokines) de l’infection à COVID-19 produit un œdème alvéolaire, une hyalinose et un dépôt de fibrine avec infiltration de cellules immunitaires au niveau pulmonaire. Le fait que l’ozone rectal ait diminué l’œdème et l’infiltrat alvéolaire, vérifié par des tests radiologiques (échelle de Taylor), ajouté à la diminution des marqueurs d’inflammation (LDH, ferritine, fibrinogène, D-dimère, IL-6 et CRP) et à l’amélioration de l’oxygénation pulmonaire (saturation en O2), suggère que l’ozone est une alternative à considérer dans la prise en charge du syndrome de détresse respiratoire aiguë sévère causé par le virus SARS-CoV-2 ou COVID-19.

Une limitation de cette petite série de patients est le petit échantillon analysé. Le fait que l’amélioration observée dans les variables analysées était nominale, mais pas statistique; cela ne signifie pas qu’il n’y a pas d’avantage de cette intervention. Un échantillon plus important est nécessaire pour obtenir une amélioration statistique, bien que le bénéfice clinique ait déjà été observé dans cette étude préliminaire.

Une étude avant et après un seul groupe manque de randomisation et de groupe témoin. Une étude quasi expérimentale par définition est utilisée pour établir la causalité (l’effet d’une variable indépendante sur une variable dépendante) dans des situations où les chercheurs ne sont pas en mesure d’attribuer au hasard des groupes aux sujets pour diverses raisons. L’une de ces raisons est la taille de l’échantillon et une autre raison est des objectifs éthiques. Dans une analyse pré-test-post-test, l’effet de l’intervention (traitement rectal à l’ozone) devrait être le changement dans une évaluation avant et après. Les études quasi expérimentales sont utilisées parce qu’elles sont plus pratiques et plus réalisables à mener. Cette conception est privilégiée lorsque la taille de l’échantillon est petite ou que la disponibilité du groupe témoin pour des raisons éthiques n’est pas possible. Cette conception est plus adaptée à un environnement naturel réel (cadre de réhabilitation) que de véritables conceptions expérimentales. Cette conception permet aux chercheurs d’évaluer l’impact d’une variable quasi indépendante (ozone rectal) dans des conditions naturelles (histoire naturelle de la maladie COVID-19).Cependant, ni la petite taille de l’échantillon ni l’absence de groupe témoin n’ont influencé les résultats observés dans la présente étude.

La force de l’étude est que les patients ont été évalués en tenant compte des caractéristiques cliniques (saturation en O2 et apport en O2), de laboratoire (marqueurs d’inflammation systémique) et radiologiques, à l’aide d’instruments (oxymètre de pouls), d’équipements de laboratoire et d’échelles radiologiques (échelle de Taylor) validées cliniquement.

Dans une analyse coût / efficacité, l’ozone est une technique anti-inflammatoire capable de diminuer plusieurs marqueurs de l’inflammation (comme cela a été observé dans cette étude), et l’ozone est moins cher et plus sûr par rapport aux traitements biologiques (anticorps monoclonaux). Cette analyse fait de cette option de traitement une alternative valable pour les pays à revenu faible ou intermédiaire, où les patients doivent payer leurs factures médicales.

Enfin, notre groupe d’étude, compte tenu de l’efficacité observée dans ces premiers cas traités dans le monde à l’ozone rectal, et compte tenu de la sécurité, de la simplicité de la technique et du faible coût, a soumis à l’AEMPS (Agence Espagnole des Médicaments et des Dispositifs Médicaux) une demande de réalisation d’un essai clinique, afin de confirmer ces résultats prometteurs, sur un échantillon beaucoup plus large de patients.

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