OMIM-merkintä – # 607872-kromosomin 1P36 deleetio-oireyhtymä

teksti

numeromerkkiä (#) käytetään tämän kohdan kanssa, koska se edustaa useiden geenien haploinsuojelun aiheuttamaa yhtenäistä geenin deleetio-oireyhtymää.

kuvaus

kromosomin 1p36 perustuslaillinen poisto johtaa oireyhtymään, jossa on useita synnynnäisiä anomalioita ja kehitysvammaisuutta (Shapira et al., 1997). Monosomia 1p36 on ihmisillä yleisin terminaalinen deleetio-oireyhtymä, joka esiintyy 1: llä 5 000 synnytyksestä (Shaffer ja Lupski, 2000; Heilstedt ym., 2003).

Katso myös neurodevelopmentaalinen häiriö, johon liittyy tai ei liity poikkeavuuksia aivoissa, silmässä tai sydämessä (NEDBEH; 616975), jossa on päällekkäisiä piirteitä ja jonka aiheuttaa heterotsygoottinen mutaatio rere-geenissä (605226) proksimaalisessa kromosomissa 1p36.

kliiniset ominaisuudet

Bedell ym. (1996) lainatut raportit 11 lapsesta, joilla on kuvattu vähintään 2 oireyhtymää, joissa on päällekkäisiä fenotyyppejä ja variaatioita seuraavista piirteistä: lyhytkasvuisuus (9/10), näkyvä otsa (9/9), brachycephaly (7/7), mikrokefalia (10/11), midface hypoplasia (10/10), näkyvä leuka/leuka (11/11), dysplastinen pinna (6/7), kuulonalenema (3/11), synnynnäinen sydänsairaus (7/11), hypotonia (11/11), DD/MR (11/11), kasvojen clefting (4/11)), ja varhainen kuolema (3 11). Kaikkiin potilaisiin liittyi kromosomi 1: n terminaalisen lyhyen haaran poisto.

perustuu shapiran et al. (1997), syndrooman kasvonpiirteitä ovat syväsilmät, litteä nenäsilta, epäsymmetriset korvat ja suippo leuka. Muita kliinisiä ominaisuuksia ovat kouristukset, kardiomyopatia, kehitysviive, ja kuulon heikkeneminen (Slavotinek et al., 1999; Shaffer ja Heilstedt, 2001).

Heilstedt ym. (2003) raportoi 62 potilasta, joilla oli monosomia 1p36. Kolmeakymmentä tutkittiin järjestelmällisesti erityisellä tutkimusprotokollalla, johon sisältyi kuuloarvioita, palataali-ja silmätutkimuksia, kaikukardiografioita, neurologisia arviointeja ja kilpirauhasen toimintakokeita. Orofacial clefting anomalioita oli 5/30 (17%); hypermetropia oli läsnä 20/30 (67%). Kuudella 30: stä (20%) oli kilpirauhasen vajaatoiminta. Kaikilla 30: llä oli kehitysviivettä ja kehitysvammaisuutta. 26: lla 30: stä (87%) oli hypotonia. Suunielun dysfasiaa esiintyi 21: llä 29: stä (72%). Laajentunutta kardiomyopatiaa oli esiintynyt varhaislapsuudessa 7 tutkimushenkilöllä (23%). Yhdessäkään tila ei huonontunut ajan myötä. Kolmellatoista koehenkilöllä (43%) oli rakenteellinen sydänvika, yleisimmin valtimotiehyt. Jonkinasteista kuulovammaa oli 82%: lla tutkittavista, sensorineuraalista tyyppiä lähes kaikilla.

Tan ym. (2005) kertoi 16-vuotiaasta pojasta, jolla oli Cantun syndrooman piirteitä (239850) ja jolla todettiin distaalinen 1p36: n poisto. Pojalla oli myös piirteitä, joita ei ole aiemmin kuvattu kummassakaan oireyhtymässä, kuten hyperkolesterolemia, tyypin II diabetes, toistuvat luiset murtumat ja alkoholiton steatohepatiitti.

Neal ym. (2006) kertoi 3-vuotiaasta tytöstä, jolla oli kehitysviivettä, Duanen syndrooman anomaliaa, kuulon heikkenemistä, lieviä dysmorfisia kasvonpiirteitä, mukaan lukien jälkikäteen kiertyneet ja hieman matalat korvat ja leveä nenäsilta sekä skolioosi. MK aivojen kuvantaminen paljasti vasemman periventrikulaarisen nodulaarinen heterotopia (KS.PVNH1; 300049), katkaistaan korpus kallosum, lievä kammiolaajennus, ja hajanaisia alueita hyperintensiteetti sopii viivästynyt myelinaatio. Kala-analyysissä havaittiin 1p36: n deleetio ja heterotsygoottisuuden menetys D1S468: n ja D1S450: n välillä, mikä osoittaa korkeintaan 9: ää.6 Mb poistoalue 1pter-p36.22. Flna-geenin (300017) sekvensointi, jonka on osoitettu aiheuttavan PVNH1: tä, ei paljastanut muutoksia koodausalueella tässä potilaassa.

Battaglia et al. (2008) arvioitiin 60 potilasta, joilla oli 1p36 deleetio-oireyhtymä (41 naista ja 19 miestä). Mikrokefaliaa raportoitiin 95%: lla potilaista, ja kaikilla potilailla oli suorat kulmakarvat, syvään kiinnittyneet silmät, keskipinnan hypoplasia, leveä nenäjuuri/silta, pitkä philtrum ja suippo leuka. Muita dysmorfisia piirteitä olivat mikrobrakycephaly (65%), epicanthus (50%), suuri myöhään Sulkeutuva anteriorinen fontanel (77%) ja posteriorisesti kiertyneet matalat epänormaalit korvat (40%). Brachy / camptodactyly ja lyhyet jalat olivat näkyvästi. Sydänvikoja oli 71%: lla, joista 23%: lla ei-kompaktia kardiomyopatiaa. Muita löydöksiä olivat näkökyvyn heikkeneminen (64%), näkökyvyn heikkeneminen (52%), sensorineuraalinen kuurous (28%), luuston poikkeavuudet (41%), sukupuolielimien poikkeavuudet (25%) ja munuaisten poikkeavuudet (22%). Kahdeksallakymmenelläkahdeksalla prosentilla oli keskushermoston poikkeavuuksia: 44%: lla oli kouristuskohtauksia ja 95%: lla hypotoniaa. Kaikilla potilailla oli kehitysviivettä, johon liittyi huono tai puuttuva puhe, ja 47%: lla oli käytöshäiriö. Kaikilla potilailla havaittiin asteittaista kehityksen edistymistä ajan myötä.

Rudnik-Schoneborn et al. (2008) ilmoitti 8 kuukauden ikäinen tyttö mikrokefalian ja keskiviivan aivojen epämuodostuma, joka oli interstitiaalinen deleetio 1p36 tavanomaisessa kromosomianalyysi; FISH and array CGH analyysi dokumentoitu 8.7-Mb deleetio kattaa 1p36.23-p36.13. Aivojen magneettikuvaus 5 kuukauden iässä paljasti anteriorisen komissuren ja rostraalisen corpus callosumin ageneesin ja septum pellucidumin osittaisen ageneesin. Kirjoittajien mukaan tätä rakenteellista aivovauriota ei ollut aiemmin kuvattu proksimaalisessa 1p36-poistossa.

Bursztejn ym. (2009) kertoi 8-vuotiaasta tytöstä, jolla oli aicardin syndrooman (304050) alustava kliininen diagnoosi ja jolla todettiin myöhemmin olevan de novo 11, 73-Mb terminaalinen kromosomipoikkeama 1p36, jolloin diagnoosia tarkistettiin. Hänellä oli infantiiliset kouristukset 3 kuukauden iässä, molemminpuolinen pupillien kolobooma, aivokurkiaisen ageneesi ja viivästynyt psykomotorinen kehitys. Muita piirteitä olivat syväsilmät, matalat ja posteriorisesti pyörivät korvat, brachydactyly ja hypertrichosis. Hänellä oli myös intercentricular ja trabeculated intercentricular communications. Deleetion havaittiin tapahtuvan äidin kromosomissa oogeneesin aikana. Raportissa korostettiin fenotyyppistä päällekkäisyyttä 2 häiriöt.

D ’ Angelo et al. (2010) on kuvattu 9 potilasta, joilla ei ollut yhteyttä muihin potilaisiin ja joilla oli 2, 2-10, 2 Mb: n distaalisen 1p36: n de novo-deleetioita. Emon alleelista poistui neljä poistumaa, joita voitiin tutkia. Neljä potilaista varmistettiin suuremmasta 154 potilaan ryhmästä, jolla oli hyperfagiaan ja lihavuuteen liittyvä psykomotorinen viive, mikä viittaa siihen, että tämä on monosomia 1p36: n muuttuva ominaisuus. Potilaista viisi varmistettiin suuremmasta 83 potilaan ryhmästä, jolla epäiltiin olevan kehitysvammaisuudesta johtuva monosomia 1p36. Kolmella lihavuuspotilaalla ei ollut monosomia 1p36: lle tyypillisiä kasvonpiirteitä ja heillä oli hieman lievempi kognitiivinen heikkeneminen. D ’ Angelo ym. (2010) ehdotti osallistumista PRKCZ geeni (176982), joka poistettiin kaikilla potilailla, mutta myös totesi mahdollisen kannan vaikutus.

puolustusministeriö ym. (2010) raportoi 25-vuotias mies monosomia 1p36 joka kehittyi oireita vasemman kammion noncompaction (LVNC; 604169) aikuisena. Vauvaiässä ja lapsuudessa hänellä oli vaikea kehitysviive, kasvojen dysmorfismi, kouristuksia ja kardiomyopatia, jossa ejektiofraktio oli pieni (15-20%). Hänellä oli myös skolioosi ja spastinen kvadripaasi.

sytogenetiikka

Heilstedt ym. (2003) arvioi deleetiokoot 61 koehenkilöillä, joilla oli monosomia 1p36 60 perheestä käyttäen jatkumoa päällekkäisiä suurisuisia klooneja kaikkein distaalisin 10.5 Mb 1p36: sta. He löysivät puhtaita terminaalisia deleetioita, interstitiaalisia deleetioita, johdannaisia kromosomeja ja monimutkaisempia uudelleenjärjestelyjä. Vaikka joitakin raja-arvojen ryhmittelyjä osoitettiin, yhtä yhteistä raja-arvoa ei ollut. He havaitsivat, että 60% de novo 1p36: n terminaalisista deleetioista johtui maternaalisesti periytyvästä kromosomista.

Heilstedt ym. (2003) todettiin 62 potilasta, joiden poistoja oli 1p36 61 perheestä. Suurin osa poistoista tapahtui maternaalisesti johdetussa kromosomissa. He tunnistivat terminaalisia deleetioita, interstitiaalisia deleetioita, johdannaisia kromosomeja ja monimutkaisia uudelleenjärjestelyjä. Takautuvasti 98% deleetioista voitiin tunnistaa rutiininomaisella kromosomianalyysillä, jossa 1p36: een kiinnitettiin erityistä huomiota. Kehityksen viivästyminen/kehitysvammaisuus oli yleisin kliininen käyttöaihe. Kohonnutta äidin seerumin alfafetoproteiinia (AFP; 104150) todettiin 4: ssä 5: stä ennen synnytystä diagnosoidusta tapauksesta. Äidin ikä sairastuneen lapsen syntymähetkellä oli huomattavasti alhaisempi kuin Yhdysvaltain yleinen väestö keskimäärin. Potilaan valokuva osoitti litteän nenäsillan ja nenän, jossa oli terävä leuka.

genotyyppi- / fenotyyppikorrelaatioiden tarkentamiseksi monosomia 1p36, Redon et al. (2005) applied microarray-based comparative genomic hybridization, using an limittäinen klooni microarray covering 99.5% of the euchromatic partion of chromosome 1, to 6 patients with clinical features characteristic of monosomia 1p36. Poistot vahvistettiin kaikilta potilailta. Kahdella potilaalla, joilla oli hyvin samanlaisia piirteitä (kasvonpiirteet ja kehitysvammaisuus), oli erilliset ja peittämättömät 1p36 poistot. Redon ym. (2005) ehdotti, että monosomia 1p36-oireyhtymä voi johtua 1p36: n uudelleenjärjestäytymisen positionaalisesta vaikutuksesta sen sijaan, että se olisi haploinsufficiency vierekkäisten geenien poistetulla alueella.

monosomia 1p36: lle on ominaista poistojen koon huomattava vaihtelu, eikä yhteisiä raja-arvoja ole. Vuonna katsaus häiriö, Gajecka et al. (2007) ei löytänyt korrelaatiota poiston koon ja havaittujen kliinisten ominaisuuksien määrän välillä. 1p36: n poistoja koskevassa arvioinnissa havaittiin, että suurin osa (52-67%) oli sileitä poistoja, joita seurasivat interstitiaaliset poistot (10-29%), epätasapainoiset translokaatiot (7-16%) ja monimutkaiset uudelleenjärjestelyt (7-12%).

El-Hattab ym. (2010) kuvattu tyttövauvan OEIS complex (258040) ja kromosomi 1p36 deleetio, joka näytti piirteitä sekä häiriöt, kuten omphalocele, yhteissuolesta exstrofia, imperforate peräaukon, ristisegmentaation vikoja, munuaisten malposition ja malrotation, sukupuolielinten poikkeavuuksia, diastasis ja symphysis pubis, microbrakycephaly, suuri anterior fontanel, sydämen väliseinän vikoja, kylkiluiden fuusio, raajan epämuodostuma, kehitysviive, ja tyypillisiä kasvonpiirteitä. 12 kuukauden iässä potilaalle kehittyi suolitukos, joka eteni septiseen sokkiin ja moniorgaaniseen vikaan ja hän kuoli. Kromosomien mikroarray-analyysissä havaittiin 2,4 Mb: n terminaalinen poisto kromosomissa 1p. uniparentaalidisomiasta ei ollut näyttöä. El-Hattab ym. (2010) ehdotti, että OEIS-kompleksi saattaa johtua 1p36-alueella sijaitsevan geenin resessiivisestä mutaatiosta, deleetion paljastaessa mutaation, joka sijaitsee koskemattomassa homologissa; he kuitenkin totesivat, että tämä oli ensimmäinen raportoitu tapaus OEIS-kompleksista yhdessä 1p36-deleetion kanssa ja että oli myös mahdollista, että tämä tapaus edusti sattumanvaraista esiintymistä 2 itsenäistä tilaa.

2 sisaressa, jotka alun perin kuvasivat Graham et al. (2004) ja joka näytteillä piirteitä Warburg mikro-oireyhtymä (KS.600118), mukaan lukien mikrokefalia, kaihi, mikrokornea, aivokuoren sokeus, lisääntynyt edestä aivokuoren paksuus, laajentuneen kammiot, yksinkertaistettu epäsäännöllinen gyral malli, yleistynyt hypotonia, kouristukset, syvällinen kehitysvammaisuus, hypoplastinen häpyhuulet minora, hypertrichosis, ja postnataalinen kasvun hidastuminen, Handley et al. (2013) tunnistettu epätasapainoinen microdeletion/microduplication mukana kromosomit 1p36 ja 21q22. Tilanne oli noin 6,9 – 7.1-Mb: n poisto kromosomista 1p36.33 – 1p36.23, joka sisältää kriittisen alueen 1p36-deleetio-oireyhtymälle, sekä noin 5, 6-6, 0-Mb: n kahdennus 21q22.3-21qter, distaalinen Downin oireyhtymään (190685) kriittinen alue. Vanhempien karyotyping vahvisti, että sisarusten isä oli tasapainoisen translokaation kantaja. Mikrosatelliittien genotyypitys, joka kattoi 1p36-deleetiovälin molemmilla sisarilla, paljasti erillisiä äidin haplotyyppejä, mikä sulki pois mahdollisuuden, että uusi resessiivinen geeni vaikutti fenotyyppiin.

diagnoosi

Heilstedt ym. (2003) ehdotti monivaiheinen lähestymistapa tapauksissa monosomia 1p36 antaa tarkin neuvonta tiedot: ensimmäinen, tunnistaminen poistaminen 1p36 huolellinen sytogeneettinen analyysi ja kala koetin sisältää CDC2L1 lokus (176873); toinen, telomere aluekohtaisia kaloja tunnistaa johdannainen kromosomit; ja kolmas, kala käyttäen informatiivinen koettimet vanhempien kanssa johdannainen kromosomit paljastaa vanhempien translocations (ilmeisesti merkittävä geneettinen neuvonta). Lopuksi, lääkärin epäilys monosomia 1p36-diagnoosista on korvaamaton oikean diagnoosin saamiseksi.

Synnytysdiagnoosi

Campeau ym. (2008) kuvattu 2 potilaiden monosomia 1p36 oireyhtymä, joilla oli aivojen poikkeavuuksia, erityisesti hydrokefalus ja ventriculomegalia, havaittu prenatal ultraääni. 1 potilaalla, amniocentesis ja karyotyping ei näytä poisto, joka tuli ilmi vain käyttämällä array vertaileva genomin hybridisaatio. Aiemmin raportoitujen tapausten tarkastelu osoitti, että aivojen poikkeavuudet ovat yleisiä, ellei yhdenmukaisia, löydöksiä tässä deleetio-oireyhtymässä. Tällaisia poikkeavuuksia ovat muun muassa vesipää, polymikrogyria, aivoatrofia ja aivokurkiaisen ageneesi. Campeau ym. (2008) totesi, että tiettyjä pieniä tai interstitiaalisia poistoja ei voida tunnistaa standardimenetelmillä.

molekyyligenetiikka

Bedell ym. (1996) on lisäksi tunnettu deleetioalueesta potilailla,joilla on karyotyyppi 46, XY, del(1) (p36).3) ja tunnistivat poistetulla alueella kartoittavan geenin, epäsiisti-1-geenin (DVL1; 601365). Kirjoittajat arvelivat, että tämä geeni voi olla rooli patogeneesiä Havaittujen oireyhtymien kautta haploinsufficiency tai kautta genomisten imprinting.

Windpassinger ym. (2002) kartoitti gamma-aminovoihapon a-reseptorin Delta-alayksikön geenin (GABRD; 137163) kromosomiin 1p36.33, 1p36-deleetio-oireyhtymän geenin häviämisen kriittisellä alueella. Koska geeni koodaa GABA-kanavaa aivoissa, kirjoittajat ehdottivat, että se voi olla ehdokas oireyhtymässä esiintyville neurokehittyneille ja neuropsykiatrisille poikkeavuuksille.

Rosenfeld ym. (2010) raportoi 5 potilasta, joilla oli 200-823 kb päällekkäisiä interstitiaalisia poistoja kromosomista 1p36.33, jotka liittyivät oireyhtymän klassisiin piirteisiin, mukaan lukien kehitysvammaisuus, dysmorfiset piirteet, hypotonia, käyttäytymishäiriöt ja kouristukset. Pienin päällekkäisyysalue oli 174 kb ja käsitti 5 geeniä, joista 1 voi osallistua signalointiin neuroneissa (GNB1; 139380). Kahdella epilepsiapotilaalla GABRD poistettiin ja kolmella potilaalla prkcz (176982) ja SKI (164780).

17 potilaalla 18: sta, joilla oli kromosomi 1p36: n deleetio ja joilla oli merkkejä sydänlihassairaudesta, mukaan lukien vasemman kammion kompaktittomuus (LVNC) tai kardiomyopatia (KS.615373), Arndt ym. (2013) kohdistettu alueilla kromosomihäviö ja tunnistettu yhteinen poistettu aikaväli klo chr1:3,224,674-3,354,772 bp (GRCh37) että mukana vain yksi geeni, PRDM16 (605557). PRDM16: n sekvensointi LVNC-probandeissa tai transplantaation jälkeen potilailla, joilla on laajentunut kardiomyopatia, tunnistettiin 7 mutaatiota (KS.esim. 605557. 0001-605557. 0006), joita ei ollut kontrolleissa tai exome-sekvensointitietokannoissa. Suksigeeni poistettiin myös 14 potilaalla 18: sta kromosomissa 1p36 poistetusta potilaasta, mutta itsenäisen LVNC-kohortin suksianalyysi ei paljastanut mutaatioita.

De Leeuw and Houge (2014) totesi, että Arndt et al: n esittämistä todisteista tekemänsä analyysin tulokset. (2013) ei tukenut näiden tekijöiden päätelmiä, ja että oli epätodennäköistä, että PRDM16 (605557) on kardiomyopatian syy 1p36 deleetio-oireyhtymässä. Arndt ym. (2013) totesi, että prdm16: n haploinsufficiency on epätodennäköinen tai harvinainen kardiomyopatian syy 1p36-deleetio-oireyhtymässä. He kuitenkin mainitsivat 3 muuta riippumatonta todistusaineistoa, jotka tukevat prdm16: n roolia kardiomyopatiassa: ensinnäkin PRDM16-mutaatiot vasemman kammion ei-syndromisissa muodoissa (604169); toiseksi erittäin merkittävä ylimäärä haitallisia PRDM16-variantteja aikuisten laajentuneessa kardiomyopatiassa (115200); ja kolmanneksi useiden PRDM16-muunnosten in vivo-mallinnustiedot seeprakalalla.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.