Faslodex

Kliininen farmakologia

vaikutusmekanismi

monissa rintasyövissä on estrogeenireseptoreita (ER) ja näiden kasvainten kasvua voidaan stimuloida estrogeenilla. Fulvestrantti on estrogeenireseptorin antagonisti, joka sitoutuu estrogeenireseptoriin kilpailevalla tavalla, jonka affiniteetti on verrattavissa estradioliin, ja vähentää ER-proteiinin määrää ihmisen rintasyöpäsoluissa.

in vitro-tutkimukset osoittivat, että fulvestrantti on reversiibeli tamoksifeeniresistenttien ja estrogeenille herkkien ihmisen rintasyövän (MCF-7) solulinjojen kasvun estäjä. In vivo-kasvaintutkimuksissa fulvestrantti viivästytti kasvainten muodostumista ihmisen rintasyövän MCF-7-solujen ksenografteista alastomilla hiirillä. Fulvestrantti esti vakiintuneiden MCF-7-ksenografttien ja tamoksifeenille resistenttien rintasyöpäkasvainsiirteiden kasvua.

fulvestrantilla ei todettu agonistityyppisiä vaikutuksia in vivo uterotrofisissa määrityksissä kypsymättömillä tai sovariektomisilla hiirillä ja rotilla. In vivo tutkimuksissa epäkypsillä rotilla ja sovariektomisilla apinoilla fulvestrantti esti estradiolin uterotrofisen vaikutuksen. Postmenopausaalisilla naisilla FSH: n ja LH: n pitoisuuksien muutosten puuttuminen plasmasta fulvestranttihoidon (250 mg kerran kuukaudessa) seurauksena ei viittaa perifeerisiin steroideihin kohdistuviin vaikutuksiin.

farmakodynamiikka

kliinisessä tutkimuksessa postmenopausaalisilla primaarista rintasyöpää sairastavilla naisilla, joita hoidettiin Faslodex-kerta-annoksilla 15-22 päivää ennen leikkausta, havaittiin merkkejä erytropoietiinin säätelyn heikkenemisestä annoksen suurentuessa. Tähän liittyi annosriippuvainen progesteronireseptorin eli estrogeenin säätelemän proteiinin ilmentymisen väheneminen. Nämä vaikutukset ER-reittiin liittyivät myös solujen proliferaatiota kuvaavan ki67-merkintäindeksin vähenemiseen.

farmakokinetiikka

imeytyminen

kerta-annoksen ja toistuvan annoksen farmakokineettiset parametrit 500 mg: n annosteluohjelmalla ja lisäannoksella (AD) 15.päivänä on raportoitu taulukossa 11. Faslodexin lisäannos kahden viikon kuluttua aloitusannoksesta mahdollistaa vakaan tilan pitoisuuksien saavuttamisen ensimmäisen kuukauden aikana.

taulukko 11: Yhteenveto fulvestrantin farmakokineettisistä parametreista postmenopausaalisilla pitkälle edenneillä rintasyöpäpotilailla lihaksensisäisen 500 mg + AD-annostelun jälkeen

Cmax (ng/mL) Cmin (ng/mL) AUC (ng•hr / mL)
500 mg + AD1 kerta-annos 25.1 (35.3) 16.3 (25.9) 11400 (33.4)
Toistuvaisannos vakaa tila2 28.0 (27.9) 12.2 (21.7) 13100 (23.4)
1lisäannos 500 mg päivänä 15
2 kk 3

jakautuminen

näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa on noin 3-5 L/kg. Tämä viittaa siihen, että jakautuminen on suurelta osin ekstravaskulaarista. Fulvestrantti sitoutuu voimakkaasti (99%) plasman proteiineihin; pääasialliset sitoutumiskomponentit näyttävät olevan VLDL -, LDL-ja HDL-lipoproteiinifraktiot. Sukupuolihormoneja sitovan globuliinin, jos sitäkään, roolia ei voitu määrittää.

metabolia

fulvestrantin biotransformaatio ja eliminaatio ihmisellä on määritetty 14C-merkityn fulvestrantin lihaksensisäisen ja laskimonsisäisen annostelun jälkeen. Fulvestrantin metaboliaan näyttää liittyvän useiden endogeenisten steroidien kanssa samankaltaisten biotransformaatioreittien yhdistelmiä, mukaan lukien hapetus, aromaattinen hydroksylaatio, konjugaatio glukuronihapon ja/tai sulfaatin kanssa steroidiytimen 2, 3 ja 17 kohdassa ja sivuketjun sulfoksidin hapettuminen. Tunnistetut metaboliitit ovat antiestrogeenimalleissa joko vähemmän aktiivisia tai niillä on samankaltainen vaikutus kuin fulvestrantilla.

tutkimukset, joissa käytettiin ihmisen maksavalmisteita ja rekombinantteja ihmisen entsyymejä, osoittavat, että sytokromi P-450 3A4 (CYP 3A4) on ainoa P-450-isoentsyymi, joka osallistuu fulvestrantin oksidaatioon; P-450-ja ei-P-450-reittien suhteellista osuutta in vivo ei kuitenkaan tunneta.

erittyminen

fulvestrantti poistui nopeasti maksa-ja sappitietä ja erittyi pääasiassa ulosteeseen (noin 90%). Eliminaatio munuaisten kautta oli häviävän pieni (alle 1%). 250 mg: n lihaksensisäisen injektion jälkeen puhdistuma (keskiarvo ± SD) oli 690 ± 226 mL/min ja näennäinen puoliintumisaika noin 40 päivää.

erityisryhmät

geriatrinen

rintasyöpäpotilaiden fulvestrantin farmakokineettisessä profiilissa ei ollut ikään liittyvää eroa (vaihteluväli 33-89 vuotta).

sukupuoli

laskimoon annetun kerta-annoksen jälkeen miesten ja naisten tai premenopausaalisten ja postmenopausaalisten naisten välillä ei havaittu farmakokineettisiä eroja. Myöskään miesten ja postmenopausaalisten naisten välillä ei ollut eroja lihaksensisäisen annon jälkeen.

rotu

pitkälle edenneissä rintasyöpähoitotutkimuksissa rotuun liittyvien farmakokineettisten erojen mahdollisuutta on arvioitu 294 naisella, joista 87, 4% oli valkoihoisia, 7, 8% mustia ja 4, 4% latinalaisamerikkalaisia. Näiden ryhmien välillä ei havaittu eroja fulvestrantin farmakokinetiikassa plasmassa. Erillisessä tutkimuksessa postmenopausaalisilla etnisillä japanilaisilla naisilla saadut farmakokineettiset tiedot olivat samanlaiset kuin ei-japanilaisilla potilailla.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

lääkkeiden yhteisvaikutuksia ei tunneta. Fulvestrantti ei estä merkitsevästi mitään tärkeimmistä CYP-isoentsyymeistä, mukaan lukien CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4 in vitro, ja tutkimukset fulvestrantin ja midatsolaamin samanaikaisesta antamisesta osoittavat, että fulvestrantin terapeuttisilla annoksilla ei ole CYP 3A4: ää estäviä vaikutuksia eikä se muuta kyseisen entsyymin metaboloiman lääkeaineen pitoisuutta veressä. Vaikka fulvestrantti metaboloituu osittain CYP 3A4: n vaikutuksesta, CYP 3A4: n induktori rifampiinilla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa ei havaittu vaikutusta fulvestrantin farmakokinetiikkaan. Ketokonatsolilla, voimakkaalla CYP 3A4: n estäjällä, tehdyn terveillä vapaaehtoisilla tehdyn tutkimuksen tulokset osoittivat myös, että ketokonatsolilla ei ollut vaikutusta fulvestrantin farmakokinetiikkaan eikä annostusta tarvitse muuttaa potilaille, joille on määrätty samanaikaisesti CYP 3A4: n estäjiä tai induktoreita . Rintasyöpäpotilailla tehdystä kliinisestä tutkimuksesta saadut tiedot osoittivat, ettei fulvestrantin ja palbociklibin, abemasiklibin tai ribociklibin yhteiskäytössä havaittu kliinisesti merkittäviä lääkeinteraktioita.

kliiniset tutkimukset

Faslodex 500 mg: n tehoa verrattuna Faslodex 250 mg: n annokseen verrattiin CONFIRM-tutkimuksessa. Faslodex 250 mg: n tehoa verrattiin 1 mg: n anastrotsoliannokseen tutkimuksissa 0020 ja 0021. Faslodex 500 mg: n tehoa verrattiin 1 mg: aan anastrotsolia Falconilla. Faslodex 500 mg: n ja palbociclib 125 mg: n yhdistelmän tehoa verrattiin Paloma-3-tutkimuksessa FASLODEX 500 mg: n ja lumelääkkeen yhdistelmään. FASLODEX 500 mg: n ja abemaciclib 150 mg: n yhdistelmän tehoa verrattiin Faslodex 500 mg: n ja lumelääkkeen yhdistelmään Monarch 2-tutkimuksessa. Faslodex 500 mg: n ja ribociclib 600 mg: n yhdistelmän tehoa verrattiin Faslodex 500 mg: n ja lumelääkkeen yhdistelmään monaleesa-3-ryhmässä.

monoterapia

Faslodex 500 mg: n ja FASLODEX 250 mg: n vertailu (CONFIRM)

satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, kontrolloitu kliininen tutkimus (CONFIRM, NCT00099437) saatiin päätökseen 736 postmenopausaalisella naisella, joilla oli pitkälle edennyt rintasyöpä ja joiden tauti uusiutui umpierityshoitona tai sen jälkeen tai eteni pitkälle edenneen taudin hormonihoidon jälkeen. Tässä tutkimuksessa verrattiin Faslodex 500 mg: n (n=362) tehoa ja turvallisuutta Faslodex 250 mg: n (n=374) annokseen.

FASLODEX 500 mg annettiin kahtena 5 mL: n injektiona, joista kukin sisälsi Faslodex 250 mg/5 mL: n injektiota, yksi kumpaankin pakaraan, päivinä 1, 15, 29 ja 28 (+/- 3) päivän välein sen jälkeen. FASLODEX 250 mg annettiin kahtena 5 mL: n injektiona (yksi sisälsi Faslodex 250 mg/5 mL-injektiona ja yhden plaseboruiskeen), yhtenä kumpaankin pakaraan, päivinä 1, 15 (vain 2 plaseboruiskua), 29 ja joka 28 (+/- 3) päivä sen jälkeen.

tutkimukseen osallistuneiden mediaani-ikä oli 61 vuotta. Kaikilla potilailla oli pitkälle edennyt ER+ rintasyöpä. Noin 30 prosentilla tutkittavista ei ollut mitattavissa olevaa sairautta. Noin 55%: lla potilaista oli viskeraalinen sairaus.

vahvistuksen tulokset on esitetty taulukossa 12. Faslodex 500 mg: n tehoa verrattiin Faslodex 250 mg: n tehoon. Kuvassa 6 esitetään Kaplan-Meier-käyrä, jossa esitetään taudin Etenemisvapaata elinaikaa (PFS) koskevat tiedot vähintään 18 kuukauden seurannan jälkeen, mikä osoittaa tilastollisesti merkitsevästi Faslodex 500 mg: n ja FASLODEX 250 mg: n paremmuuden. Alustavassa Kokonaiselossaoloanalyysissä, jossa seuranta kesti vähintään 18 kuukautta, ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa OS: ssa kahden hoitoryhmän välillä. Vähintään 50 kuukauden seurannan jälkeen tehtiin päivitetty KÄYTTÖJÄRJESTELMÄANALYYSI. Kuvassa 7 on Kaplan-Meier-juoni päivitetyistä KÄYTTÖJÄRJESTELMÄTIEDOISTA.

taulukko 12: Tehokkuustulokset CONFIRM (Intent-To-Treat (ITT) – ryhmässä)

päätetapahtuma FASLODEX 500 mg
(N=362)
FASLODEX 250 mg
(N=374)
Pfs1 mediaani (kk) 6.5 5.4
riskisuhde 2 (95% CI3 ) 0.80 (0.68-0.94)
p-arvo 0.006
OS4 päivitetty Analysis5 (%potilaista, jotka kuolivat) 261 (72.1%) 293 (78.3%)
mediaani OS (kk) 26.4 22.3
riskisuhde 2 (95% CI3)6 0.81 (0.69-0.96)
ORR7 (95% CI3) 13.8% (9.7%, 18.8%) (33/240) 14.6% (10.5%, 19.4%) (38/261)
1PFS (Progression Free Survival)=aika satunnaistamisen ja aikaisintaan etenemistä tai kuolema mistä tahansa syystä. Seurannan vähimmäiskesto on 18 kuukautta.
2Hazard-suhde <1 suosii FASLODEX 500 mg: aa.
3ci=luottamusväli
4OS = kokonaiselinaika
5 minuutin seuranta-aika 50 kuukautta.
6ei tilastollisesti merkitsevä, koska kertolaskua ei tarkistettu.
7 ORR (objektiivinen vaste), määriteltynä niiden potilaiden lukumääränä ( % ), joilla oli täydellinen vaste tai osittainen vaste, analysoitiin ne arvioitavissa olevat potilaat, joilla oli mitattavissa oleva sairaus lähtötilanteessa (fulvestrantti 500 mg n=240; fulvestrantti 250 mg N=261). Seurannan vähimmäiskesto on 18 kuukautta.

kuva 6: Kaplan-Meier PFS: Vahvista ITT-populaatio


Kaplan-Meier PFS: vahvista ITT-populaatio-Kuva

Kuva 7: Kaplan-Meier OS (seurannan vähimmäiskesto 50 kuukautta): vahvista ITT-populaatio


Kaplan-Meier OS (seurannan vähimmäiskesto 50 kuukautta): Vahvista ITT - Populaatiokuva

Vertailu Faslodex 500 mg: n ja anastrotsoli 1 mg: n (haukka)

satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa (FALCON, NCT01602380) Faslodex 500 mg: n ja anastrotsoli 1 mg: n välillä tehtiin postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli ER-positiivinen ja/tai PgR-positiivinen, HER2-negatiivinen paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä ja joita ei ollut aiemmin hoidettu millään hormonihoidolla. Yhteensä 462 potilasta satunnaistettiin 1:1 Faslodex 500 mg: n antaminen lihaksensisäisenä injektiona 1, 15 ja 29 päivänä ja 28 (+/3) päivän välein sen jälkeen tai 1 mg: n anastrotsoliannoksen päivittäinen antaminen suun kautta. Tässä tutkimuksessa verrattiin Faslodex 500 mg: n ja anastrotsoli 1 mg: n tehoa ja turvallisuutta.

Satunnaistaminen stratifioitiin taudin asettamisen (paikallisesti edenneen tai metastasoituneen), aikaisemman kemoterapian käytön edenneen taudin hoitoon ja mitattavissa olevan sairauden esiintymisen tai puuttumisen perusteella.

tutkimuksen pääasiallinen tehon mittari oli tutkijan arvioima taudin etenemisvapaa elinaika (PFS), joka arvioitiin RECIST v. 1.1-standardin (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) mukaisesti. Tärkeimmät toissijaiset tehon mittaustulokset olivat kokonaiselossaoloaika, objektiivinen hoitovaste ja hoitovasteen kesto.

tähän tutkimukseen osallistuneiden potilaiden iän mediaani oli 63 vuotta (vaihteluväli 36-90). Suurimmalla osalla potilaista (87%) oli lähtötilanteessa metastasoitunut tauti. 55%: lla potilaista oli sisäelinten etäpesäke lähtötilanteessa. Yhteensä 17% potilaista oli saanut yhtä aikaisempaa solunsalpaajahoitoa pitkälle edenneen sairauden hoitoon; 84%: lla potilaista tauti oli mitattavissa. Etäpesäkkeitä havaittiin seuraavasti: tuki-ja liikuntaelimistö 59%, imusolmukkeet 50%, hengityselimet 40%, maksa (mukaan lukien sappirakko) 18%.

Falconin tehokkuustulokset on esitetty taulukossa 13 ja Kuvassa 8.

taulukko 13: Tehotulokset Falconilla (tutkijan arviointi, ITT-populaatio)

FASLODEX 500 mg
n = 230
anastrotsoli 1 mg
N=232
elinaika ilman taudin etenemistä
PFS-tapahtumien lukumäärä(%) 143 (62.2%) 166 (71.6%)
mediaani PFS (kk) 16.6 13.8
PFS-riskisuhde (95% CI) 0.797 (0.637 -0.999)
p-arvo 0.049
yleinen Selviytymis1
KÄYTTÖJÄRJESTELMÄTAPAHTUMIEN lukumäärä 67 (29.1%) 75 (32.3%)
mediaani OS (kk) NR NR
OS-riskisuhde (95% CI) 0.874 (0.629 – 1.216)
objektiivinen vaste potilailla, joilla mitattavissa oleva sairaus N=193 N=196
objektiivinen vaste ( % , 95% CI)) 46.1% (38.9%, 53.4%) 44.9% (37.8%, 52.1%)
mediaani DoR (kk) 20.0 13.2
NR: ei saavutettu
1 välivaiheen OS-analyysi, jossa 61% lopulliseen OS-analyysiin vaadittavien tapahtumien kokonaismäärästä.

Kuva 8 : Kaplan-Meier Plot of Progression-Free Survival (Investigator Assessment, ITT-populaatio) – FALCON


Kaplan-Meier Progress-FreeSurvival(Investigator Assessment, ITT-populaatio) - FALCON-Illustration

Faslodex 250 mg: n ja anastrotsoli 1 mg: n vertailu yhdistetyissä tiedoissa (tutkimukset 0020 ja 0021)

Faslodexin teho osoitettiin vertaamalla sitä selektiiviseen aromataasin estäjään anastrotsoliin kahdessa satunnaistetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (toinen tehtiin Pohjois-Amerikassa, tutkimus 0021, Nct00635713; the other predominantly in Europe, tutkimus 0020) postmenopausaalisilla naisilla, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä. Kaikki potilaat olivat edenneet aiemman rintasyövän antiestrogeeni-tai progestiinihoidon jälkeen adjuvanttiympäristössä tai pitkälle edenneessä sairaudessa.

tutkimukseen osallistuneiden mediaani-ikä oli 64 vuotta. 81, 6%: lla potilaista oli ER+ – ja/tai PgR+ – kasvaimia. Potilailla, joilla oli ER-/PgR-tai tuntemattomia kasvaimia, vaadittiin aiempi vaste endokriiniselle hoidolle. Etäpesäkkeitä esiintyi seuraavasti: sisäelinten vain 18, 2%; sisäelinten maksavaikutukset 23, 0%; keuhkoissa 28, 1%; luussa vain 19, 7%; pehmytkudoksessa vain 5, 2%; ihossa ja pehmytkudoksessa 18, 7%.

molemmissa tutkimuksissa tutkimukseen oikeutetut potilaat, joilla oli mitattavissa oleva ja/tai arvioitavissa oleva sairaus, satunnaistettiin saamaan joko Faslodexia 250 mg lihakseen kerran kuukaudessa (28 päivää ± 3 päivää) tai anastrotsolia 1 mg suun kautta kerran vuorokaudessa. Kaikki potilaat arvioitiin kuukausittain ensimmäisten kolmen kuukauden ajan ja sen jälkeen kolmen kuukauden välein. Tutkimus 0021 oli kaksoissokkoutettu, satunnaistettu tutkimus, johon osallistui 400 postmenopausaalista naista. Tutkimus 0020 oli avoin, satunnaistettu tutkimus, johon osallistui 451 postmenopausaalista naista. Tutkimuksen 0021 Faslodex-ryhmän potilaat saivat kaksi erillistä injektiota (2 x 2, 5 mL), kun taas tutkimuksessa 0020 Faslodex-potilaat saivat yhden injektion (1 x 5 mL). Molemmissa tutkimuksissa potilaat satunnaistettiin aluksi saamaan myös 125 mg: n annos kuukaudessa, mutta välianalyysi osoitti, että vaste oli hyvin alhainen ja pienten annosten ryhmiä pudotettiin.

tutkimusten tulokset vähintään 14, 6 kuukauden seurannan jälkeen on esitetty yhteenvetona taulukossa 14. FASLODEX 250 mg: n teho määritettiin vertaamalla objektiivista vastetta (Orr) ja taudin etenemiseen kuluvaa aikaa (TTP) aktiiviseen kontrolliryhmään anastrotsoli 1 mg: aan. Näissä kahdessa tutkimuksessa faslodexin ja anastrotsolin välinen huonommuus (97, 7%: n luottamusvälillä) oli 6, 3% ja Orr: n 1, 4%. Tilastollisesti merkitsevää eroa kokonaiselinajassa (OS) ei havaittu kahden hoitoryhmän välillä tutkimuksessa 0021 ja 24, 4 kuukauden seurantajakson jälkeen tutkimuksessa 0020.

taulukko 14: Tehokkuustulokset tutkimuksissa 0020 ja 0021 (objektiivinen vaste (Orr) ja aika taudin etenemiseen (TTP)))

päätetapahtuma tutkimus 0021 (kaksoissokkoutettu) tutkimus 0020 (avoin)
FASLODEX anastrotsoli FASLODEX anastrotsoli
250
n=206
1 mg
N=194
250 mg
N=222
1 mg
N=229
objektiivinen Tuumorivaste ( % ) potilailla, joilla oli CR1 + PR2 35 (17.0) 33 (17.0) 45 (20.3) 34 (14.9)
% ero Tuumorivasteessa (FAS5-ANA4) 2-puolinen 95, 4% CI5 0.0 (-6.3, 8.9) 5.4 (-1.4, 14.8)
aika taudin etenemiseen (TTP) mediaani TTP (päivää)) 165 103 166 156
vaara Ratio6 2-sivuinen 95, 4% CI 0.9 (0.7, 1.1) 1.0 (0.8, 1.2)
stabiili tauti ≥24 viikkoa (%) 26.7 19.1 24.3 30.1
kokonaiselinaika (OS)
kuolleet n ( % ) Elossaoloajan mediaani (vrk)) 152 (73.8%) 844 149 (76.8%) 913 167 (75.2%) 803 173 (75.5%) 736
riskisuhde 6 (2-puolinen 95% CI) 0.98 (0.78, 1.24) 0.97 (0.78, 1.21)
1CR = täydellinen vaste
2PR = osittainen vaste
3FAS=FASLODEX
4ANA=anastrotsoli
5CI = luottamusväli
6Hazard-suhde <1 suosii Faslodexia

yhdistelmähoito

potilaat, joilla oli HR-positiivinen, HER2-negatiivinen pitkälle edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä ja joiden tauti oli edennyt aikaisemman liitännäis-tai metastasoituneen endokriinisen hoidon aikana tai sen jälkeen

FASLODEX 500 mg yhdessä Palbociclib 125 mg: n (PALOMA-3)

PALOMA-3 (NCT-1942135) kanssa, olivat kansainvälinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, rinnakkaisryhmä, multi-center tutkimus FASLODEX plus palbociclib vs. FASLODEX plus lumelääke suoritettiin naisilla, joilla on HR-positiivinen, HER2-negatiivinen edennyt rintasyöpä, riippumatta niiden vaihdevuosien tila, jonka tauti eteni tai sen jälkeen ennen hormonitoimintaa hoito.

yhteensä 521 pre – /postmenopausaalista naista satunnaistettiin 2:1 faslodexiin ja palbociklibiin tai FASLODEXIIN ja lumelääkkeeseen, ja osituksena oli dokumentoitu herkkyys aiemmalle hormonihoidolle, menopausaalinen tila tutkimuksen alussa (pre / peri vs. postmenopausaalinen) ja sisäelinten etäpesäkkeiden esiintyminen. Palbociklibia annettiin suun kautta 125 mg: n annoksena vuorokaudessa 21 peräkkäisenä päivänä, minkä jälkeen hoito keskeytettiin 7 päiväksi. Fulvestrantti 500 mg annettiin kahtena 5 mL: n injektiona, joista jokainen sisälsi fulvestranttia 250 mg/5 mL, yhden kumpaankin pakaraan, päivinä 1, 15, 29 ja 28 (+/- 3) päivän välein sen jälkeen. Tutkimukseen otettiin Pre/perimenopausaalisia naisia, jotka saivat LHRH-agonisti goserelin-valmistetta vähintään 4 viikon ajan ennen PALOMA-3-hoitoa ja sen ajan.

potilaille määrättyä hoitoa jatkettiin, kunnes taudin objektiivinen eteneminen, oireenmukainen huononeminen, sietämätön toksisuus, kuolema tai suostumuksen peruuttaminen tapahtui sen mukaan, kumpi tapahtui ensin. Tutkimuksen pääasiallinen tehokkuustulos oli tutkijan arvioima PFS, joka arvioitiin RECIST v. 1.1-standardin mukaisesti.

tähän tutkimukseen osallistuneiden potilaiden iän mediaani oli 57 vuotta (vaihteluväli 29-88 vuotta). Suurin osa tutkimukseen osallistuneista potilaista oli valkoihoisia (74%), kaikkien potilaiden ECOG PS oli 0 tai 1 ja 80% oli postmenopausaalisia. Kaikki potilaat olivat saaneet aikaisempaa systeemistä hoitoa ja 75% potilaista oli saanut aikaisempaa solunsalpaajahoitoa. 25 prosenttia potilaista ei ollut saanut mitään aikaisempaa hoitoa metastaattisessa sairaudessa, 60 prosentilla oli sisäelinten etäpesäkkeitä ja 23 prosentilla oli vain luuston sairaus.

tutkijan arvioimien PFS-ja Paloma-3: n lopullisten OS-tietojen tulokset on koottu taulukossa 15. Asianomaiset Kaplan-Meier-kuviot on esitetty kuvioissa 9 ja 10. Yhdenmukaiset PFS-tulokset havaittiin kaikissa potilasryhmissä, jotka koskivat sairauskohtaa, herkkyyttä aiemmalle hormonihoidolle ja vaihdevuosiastetta. 45 kuukauden mediaaniseuranta – ajan jälkeen lopulliset OS-tulokset eivät olleet tilastollisesti merkitseviä.

taulukko 15: Efficacy Results in PALOMA-3 (Investigator Assessment, ITT Population)

FASLODEX plus Palbociclib FASLODEX plus Placebo
Progression-Free Survival for ITT N=347 N=174
Number of PFS Events (%) 145 (41.8%) 114 (65.5%)
Median PFS (months) (95% CI) 9.5 (9.2-11.0) 4.6 (3.5-5.6)
Hazard Ratio (95% CI) and p-value 0.461 (0.360-0.591) p <0.0001
objektiivinen vaste potilailla, joilla mitattavissa oleva sairaus N = 267 N=138
objektiivinen vaste1 ( % , 95% CI)) 24.6 (19.6-30.2) 10.9 (6.2-17.3)
kokonaiselinaika ITT-populaatiossa N = 347 N=174
KÄYTTÖJÄRJESTELMÄTAPAHTUMIEN lukumäärä(%) 201 (57.9) 109 (62.6)
mediaani OS (kk) (95% CI)) 34.9 (28.8, 40.0) 28.0 (23.6, 34.6)
riskisuhde (95% CI) ja p-arvo 0.814 (0.644, 1.029), p=0.085723
N=potilaiden lukumäärä; PFS=taudin etenemisvapaa elinaika; CI=luottamusväli; ITT=Intent-to-Treat; OS = kokonaiselinaika.
1vastaukset perustuvat vahvistettuihin vasteisiin.
2EI tilastollisesti merkitsevä ennalta määritellyllä 2-puolisella alfatasolla 0, 047.
log-rank-testin 32-puolinen p-arvo, joka on kerrostettu sisäelimissä olevien etäpesäkkeiden ja aiemman hormonihoidon herkkyyden perusteella satunnaistamista kohden.

Kuva 9 : Kaplan-Meier Plot of Progression-Free Survival (Investigator Assessment, ITT-populaatio) – PALOMA-3


Kaplan-Meier Plotof taudin etenemisvapaa elinaika (tutkijan arviointi, ITT-populaatio) - PALOMA-3-kuvitus

Kuva 10 : Kaplan – Meier Plot of Overall Survival (ITT-populaatio) – PALOMA-3


Kaplan - Meierplot Kokonaiselossaoloajasta (ITT-populaatio) - PALOMA-3-kuvituskuva

FASLODEX 500 mg yhdistettynä Abemasiklibiin 150 mg (MONARCH 2)

MONARCH 2 (NCT02107703) oli satunnaistettu lumekontrolloitu monikeskustutkimus naisilla, joilla oli HR-positiivinen, HER2-negatiivinen metastasoitunut rintasyöpä, jonka taudin eteneminen oli seurausta hormonihoidosta, jota hoidettiin faslodexilla ja abemasiklibillä ja faslodexilla ja lumelääkkeellä. Satunnaistaminen stratifioitiin sairauskohtaan (viskeraalinen, vain luu tai muu) ja herkkyyteen aiemmalle endokriiniselle hoidolle (primaarinen tai sekundaarinen resistenssi). Yhteensä 669 potilasta sai Faslodex 500 mg-injektiota lihakseen 1.hoitosyklin 1. ja 15. päivänä ja sen jälkeen 2. hoitosyklin 1. päivänä ja sen jälkeen (28. hoitosyklin aikana) sekä abemasiklibiä tai lumelääkettä suun kautta kahdesti vuorokaudessa. Pre / perimenopausaaliset naiset otettiin mukaan tutkimukseen ja he saivat gonadotropiinia vapauttavaa hormonia agonistia gosereliinia vähintään 4 viikon ajan ennen monarkkia ja sen ajan 2. Potilaat jatkoivat hoitoa, kunnes heille kehittyi etenevä sairaus tai hallitsematon toksisuus.

potilaan iän mediaani oli 60 vuotta (vaihteluväli 32-91 vuotta) ja 37% potilaista oli yli 65-vuotiaita. Suurin osa potilaista oli valkoisia (56%), ja 99%: lla potilaista Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) – ryhmän suorituskyky oli 0 tai 1. Kahdellakymmenellä prosentilla (20%) potilaista oli de novo-metastasoitunut tauti, 27 prosentilla oli vain luustosairaus ja 56 prosentilla oli viskeraalinen sairaus. 25 prosentilla (25%) potilaista oli primaarinen hormonihoito resistenssi. 17% potilaista oli pre-tai perimenopausaalisia.

MONARCH 2-tutkimuksen tehokkuustulokset on esitetty taulukossa 16, kuvassa 11 ja Kuvassa 12. SOKKOUTETTUUN riippumattomaan radiologiseen arvioon perustuva PFS-arvio oli tutkijan arvion mukainen. Yhdenmukaiset tulokset havaittiin kaikissa potilaskohtaisten tautikohtien ja umpierityshoitojen alaryhmissä, jotka olivat resistenttejä PFS: lle ja OS: lle.

taulukko 16: Teho johtaa monarkki 2: een (Intent-to-Treat-populaatio)

FASLODEX plus Abemasiklib FASLODEX plus lumelääke
taudin etenemisvapaa elinaika (tutkijan arvio) N = 446 N=223
niiden potilaiden lukumäärä, joilla oli tapahtuma (n, %) 222 (49.8) 157 (70.4)
mediaani (kk, 95% CI) 16.4 (14.4, 19.3) 9.3 (7.4, 12.7)
riskisuhde (95% CI)1 0.553 (0.449, 0.681)
p-arvo1 p<0.0001
yleinen Selviytymis2
kuolleiden määrä (n, %) 211 (47.3) 127 (57.0)
mediaani OS kuukausina (95% CI) 46.7 (39.2, 52.2) 37.3 (34.4, 43.2)
riskisuhde (95% CI)1 0.757 (0.606, 0.945)
p-arvo1 p=0.0137
objektiivinen vaste potilailla, joilla mitattavissa oleva sairaus N = 318 N=164
objektiivinen vaste3 (n, %) 153 (48.1) 35 (21.3)
95% CI 42.6, 53.6 15.1, 27.6
lyhenteet: CI=luottamusväli, OS=kokonaiselinaika.
1strifioitu tautipaikan (viskeraaliset etäpesäkkeet vs. luuetäpesäkkeet vs. muut) ja endokriinisen hoidon resistenssin (primaarinen resistenssi vs. sekundaariresistenssi)
2data ennalta määritellystä välianalyysistä (77% suunniteltuun lopulliseen analyysiin tarvittavien tapahtumien määrästä), jossa p-arvo verrattuna annettuun Alfaan 0, 021.
3 täydellinen vaste + osittainen vaste.

Kuva 11: Kaplan-Meier Curves of Progression-Free Survival: FASLODEX Plus Abemaciclib vs. FASLODEX plus plasebo (monarkki 2)


Kaplan-Meiercurves of Progression-Free Survival: FASLODEX Plus Abemaciclib versus FASLODEXplus Placebo (MONARCH 2) - Illustration

Figure 12 : Kaplan-Meier Curves of Overall Survival: FASLODEX plus Abemaciclib versus FASLODEX plus Placebo (MONARCH 2)


Kaplan-MeierCurves of Overall Survival: FASLODEX plus Abemaciclib vs. FASLODEX plusPlacebo (monarkki 2) - kuvitus

postmenopausaaliset naiset, joilla oli HR-positiivinen, HER2-negatiivinen pitkälle edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä hormonitoimintaan perustuvassa Aloitushoidossa tai taudin etenemisen jälkeen endokriinisessä hoidossa

FASLODEX 500 mg yhdessä 600 mg: n RIBOCIKLIBIN kanssa (MONALEESA-3)

MONALEESA-3 (NCT 02422615) oli satunnaistettu lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus Faslodex + ribociklibi vs. FASLODEX plus plasebo tehtiin postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli HORMONIRESEPTORIPOSITIIVINEN, HER2-negatiivinen, pitkälle edennyt rintasyöpä, joka on saanut aiemman hormonihoidon vain yhdellä rivillä.

yhteensä 726 potilasta satunnaistettiin suhteessa 2: 1 saamaan Faslodexia yhdessä ribociklibin tai Faslodexia yhdessä lumelääkkeen kanssa ja stratifioitiin maksan ja/tai keuhkojen etäpesäkkeiden esiintymisen ja edenneen tai metastasoituneen taudin aiemman hormonihoidon perusteella. Fulvestranttia 500 mg annettiin lihakseen päivinä 1, 15, 29 ja kerran kuukaudessa sen jälkeen joko 600 mg ribociklibiä tai lumelääkettä suun kautta kerran vuorokaudessa 21 peräkkäisenä päivänä ja sen jälkeen 7 päivää taukoa, kunnes tauti etenee tai sitä ei voida hyväksyä. Tutkimuksen pääasiallinen tehokkuuden mittaustulos oli tutkijan arvioima progressiovapaa elinaika (PFS) käyttäen Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1-kriteereitä.

tähän tutkimukseen osallistuneiden potilaiden iän mediaani oli 63 vuotta (vaihteluväli 31-89 vuotta). Tutkimukseen osallistuneista potilaista 47% oli 65-vuotiaita tai vanhempia, joista 14% oli 75-vuotiaita tai vanhempia. Tutkimukseen osallistuneet potilaat olivat etupäässä valkoihoisia (85%), aasialaisia (9%) ja mustaihoisia (0, 7%). Lähes kaikkien potilaiden (99, 7%) ECOG-suorituskyky oli 0 tai 1. Tähän tutkimukseen otettiin ensimmäisen ja toisen linjan potilaita (joista 19%: lla oli de novo-metastasoitunut tauti). 43% potilaista oli saanut solunsalpaajahoitoa adjuvanttiryhmässä ja 13% neoadjuvanttiryhmässä ja 59% oli saanut endokriinistä hoitoa adjuvanttiryhmässä ja 1% neoadjuvanttiryhmässä ennen tutkimukseen osallistumista. Potilaista 21 prosentilla oli vain luustosairaus ja 61 prosentilla viskeraalinen sairaus. Väestötiedot ja sairauden lähtötason ominaisuudet olivat tasapainoiset ja vertailukelpoiset tutkimusryhmien välillä.

MONALEESA-3: n tehokkuustulokset on esitetty taulukossa 17, Kuvassa 13 ja Kuvassa 14. Yhdenmukaisia tuloksia saatiin ositustekijöiden alaryhmissä taudin esiintymisalueella ja aiemmassa pitkälle edenneen taudin hormonitoiminnassa.

taulukko 17: Efficacy Results — MONALEESA-3 (Investigator Assessment, Intent-to-Treat Population)

FASLODEX plus Ribociclib FASLODEX plus Placebo
Progression-free survival* N=484 N=242
Events (n, %) 210 (43.4%) 151 (62.4%)
Median (months, 95% CI) 20.5 (18.5, 23.5) 12.8 (10.9, 16.3)
Hazard Ratio (95% CI) 0.593 (0.480 to 0.732)
p-arvo1 <0.0001
kokonaiselinaika N = 484 N=242
tapahtumat (n, %) 167 (34.5%) 108 (44.6%)
mediaani (kk, 95% CI) NR (42, 5, NR) 40.0 (37.0, NR)
riskisuhde (95% CI) 0.724 (0.568, 0.924)
p-arvo1 0.00455
Kokonaisvaste2 * N=379 N=181
potilaat, joilla mitattavissa oleva sairaus (95% CI) 40.9 (35.9, 45.8) 28.7 (22.1, 35.3)
lyhenne: NR, ei saavutettu
1p-arvo saadaan yksipuolisesta log-rank
2perustuen vahvistettuihin vasteisiin
* tutkijan arvio

kuva 13 : Kaplan-Meier Progression Free Survival Curves MONALEESA-3 (Intent-To-Treat-populaatio, Investigator assessment)


Kaplan-Meier Progression Free SurvivalCurves â€

Kuva 14: Kaplan-Meier-kokonaiselossaoloaika MONALEESA-3 (Intent-to-Treat-populaatio)


Kaplan-Meierplot kokonaiselinaika â€

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.