klinische farmacologie
werkingsmechanisme
veel borstkanker hebben oestrogeenreceptoren en de groei van deze tumoren kan worden gestimuleerd door oestrogeen. Fulvestrant is een antagonist van de oestrogeenreceptor die op een concurrerende manier met affiniteit vergelijkbaar met die van estradiol aan de oestrogeenreceptor bindt en het ER-eiwit in menselijke borstkankercellen downreguleert.
In vitro studies toonden aan dat fulvestrant een reversibele remmer is van de groei van tamoxifen-resistente en oestrogeengevoelige humane borstkanker (MCF-7) cellijnen. In in vivo tumorstudies vertraagde fulvestrant de oprichting van tumoren van xenotransplantaten van menselijke MCF-7-cellen van borstkanker bij naakte muizen. Fulvestrant remde de groei van gevestigde MCF-7 xenotransplantaten en van tamoxifen-resistente xenotransplantaten voor borsttumoren.Fulvestrant vertoonde geen effecten van het agonist-type in in vivo uterotrofe assays bij onvolgroeide of ovariectomiseerde muizen en ratten. In in vivo studies bij onvolgroeide ratten en geovariectomiseerde apen blokkeerde fulvestrant de uterotrofe werking van estradiol. Bij postmenopauzale vrouwen wijst de afwezigheid van veranderingen in plasmaconcentraties van FSH en LH als reactie op de behandeling met fulvestrant (250 mg per maand) niet op perifere steroïdale effecten.
farmacodynamiek
in een klinische studie bij postmenopauzale vrouwen met primaire borstkanker die behandeld werden met enkelvoudige doses FASLODEX 15-22 dagen voorafgaand aan de operatie, was er bewijs van toenemende downregulatie van ER met toenemende dosis. Dit ging gepaard met een dosisafhankelijke afname van de expressie van de progesteronreceptor, een oestrogeen-gereguleerd eiwit. Deze effecten op de ER-route werden ook geassocieerd met een afname van de Ki67-etiketteringsindex, een marker van celproliferatie.
farmacokinetiek
absorptie
de farmacokinetische parameters voor enkelvoudige en meervoudige doses voor het doseringsschema van 500 mg met een extra dosis (AD) op dag 15 worden gerapporteerd in Tabel 11. De extra dosis FASLODEX die twee weken na de aanvangsdosis wordt toegediend, maakt het mogelijk om steady-state concentraties binnen de eerste maand van toediening te bereiken.
Tabel 11: Overzicht van Fulvestrant Farmacokinetische Parameters bij Postmenopauzale Gevorderde Borstkanker Patiënten na Intramusculaire Toediening van 500 mg + AD Dosering Regime
| Cmax (ng/mL) | Cmin (ng/mL) | AUC (ng•uur/mL) | ||
| 500 mg + AD1 | Enkele dosis | 25.1 (35.3) | 16.3 (25.9) | 11400 (33.4) |
| Meerdere dosis gestage state2 | 28.0 (27.9) | 12.2 (21.7) | 13100 (23.4) | |
| 1Additional 500 mg dosis toegediend op Dag 15 2Month 3 |
||||
Distributie
De schijnbare distributievolume bij steady-state is ongeveer 3 tot 5 L/kg. Dit suggereert dat de distributie grotendeels extravasculair is. Fulvestrant is sterk (99%) gebonden aan plasma-eiwitten; VLDL -, LDL-en HDL-lipoproteïnefracties lijken de belangrijkste bindingscomponenten te zijn. De rol van geslachtshormoonbindende globuline, indien aanwezig, kon niet worden bepaald.
metabolisme
biotransformatie en dispositie van fulvestrant bij mensen zijn vastgesteld na intramusculaire en intraveneuze toediening van 14C-gelabeld fulvestrant. Het metabolisme van fulvestrant blijkt combinaties te omvatten van een aantal mogelijke biotransformatieroutes analoog aan die van endogene steroïden, waaronder oxidatie, aromatische hydroxylering, conjugatie met glucuronzuur en/of sulfaat op de 2, 3 en 17 posities van de steroïdenkern, en oxidatie van de zijketensulfoxide. Geïdentificeerde metabolieten zijn ofwel minder actief of vertonen een vergelijkbare activiteit als fulvestrant in anti-oestrogeenmodellen.
Studies waarbij humane leverpreparaten en recombinante humane enzymen worden gebruikt, tonen aan dat cytochroom P-450 3A4 (CYP 3A4) het enige P-450 iso-enzym is dat betrokken is bij de oxidatie van fulvestrant; de relatieve bijdrage van P-450 en niet-P-450 routes in vivo is echter onbekend.
excretie
Fulvestrant werd snel geklaard via de hepatobiliaire route met excretie voornamelijk via de feces (ongeveer 90%). De renale eliminatie was verwaarloosbaar (minder dan 1%). Na een intramusculaire injectie van 250 mg was de klaring (gemiddelde ± SD) 690 ± 226 mL/min met een schijnbare halfwaardetijd van ongeveer 40 dagen.
speciale populaties
geriatrisch
bij patiënten met borstkanker was er geen verschil in het farmacokinetisch profiel van fulvestrant gerelateerd aan leeftijd (spreiding 33 tot 89 jaar).
geslacht
na toediening van een enkelvoudige intraveneuze dosis waren er geen farmacokinetische verschillen tussen mannen en vrouwen of tussen premenopauzale en postmenopauzale vrouwen. Evenzo waren er na intramusculaire toediening geen verschillen tussen mannen en postmenopauzale vrouwen.
ras
In de gevorderde onderzoeken naar de behandeling van borstkanker werd de mogelijkheid voor farmacokinetische verschillen als gevolg van ras geëvalueerd bij 294 vrouwen, waaronder 87,4% Blank, 7,8% Zwart en 4,4% Spaans. Er werden tussen deze groepen geen verschillen in de farmacokinetiek van fulvestrantplasma waargenomen. In een afzonderlijk onderzoek waren de farmacokinetische gegevens van postmenopauzale etnische Japanse vrouwen vergelijkbaar met die verkregen bij niet-Japanse patiënten.
geneesmiddelinteracties
er zijn geen geneesmiddelinteracties bekend. Fulvestrant remt in vitro geen significante remming van een van de belangrijkste CYP-iso-enzymen, waaronder CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4, en studies van gelijktijdige toediening van fulvestrant met midazolam wijzen erop dat therapeutische doses fulvestrant geen remmende effecten hebben op CYP 3A4 of de bloedspiegels van het geneesmiddel dat door dat enzym wordt gemetaboliseerd wijzigen. Hoewel fulvestrant gedeeltelijk wordt gemetaboliseerd door CYP 3A4, toonde een klinische studie met rifampine, een inductor van CYP 3A4, geen effect op de farmacokinetiek van fulvestrant. Ook toonden resultaten van een studie met ketoconazol, een krachtige remmer van CYP3A4, aan dat ketoconazol geen effect had op de farmacokinetiek van fulvestrant en aanpassing van de dosering is niet nodig bij patiënten die gelijktijdig CYP 3A4-remmers of-inductoren voorgeschreven kregen . Gegevens uit een klinisch onderzoek bij patiënten met borstkanker toonden aan dat er geen klinisch relevante geneesmiddelinteractie was wanneer fulvestrant gelijktijdig wordt toegediend met palbociclib, abemaciclib of ribociclib.
klinische Studies
De werkzaamheid van FASLODEX 500 mg versus FASLODEX 250 mg werd vergeleken in CONFIRM. De werkzaamheid van FASLODEX 250 mg werd vergeleken met 1 mg anastrozol in Studies 0020 en 0021. De werkzaamheid van FASLODEX 500 mg werd vergeleken met 1 mg anastrozol bij FALCON. De werkzaamheid van FASLODEX 500 mg in combinatie met palbociclib 125 mg werd vergeleken met FASLODEX 500 mg plus placebo in PALOMA-3. De werkzaamheid van FASLODEX 500 mg in combinatie met abemaciclib 150 mg werd vergeleken met FASLODEX 500 mg plus placebo in MONARCH 2. De werkzaamheid van FASLODEX 500 mg in combinatie met ribociclib 600 mg werd vergeleken met FASLODEX 500 mg plus placebo in MONALEESA-3.
monotherapie
vergelijking van FASLODEX 500 mg en Faslodex 250 mg (CONFIRM)
een gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde klinische studie (CONFIRM, NCT00099437) werd voltooid bij 736 postmenopauzale vrouwen met gevorderde borstkanker die een recidief hadden op of na adjuvante endocriene therapie of progressie na endocriene therapie voor gevorderde ziekte. In dit onderzoek werden de werkzaamheid en veiligheid van FASLODEX 500 mg (n=362) vergeleken met FASLODEX 250 mg (n=374).FASLODEX 500 mg werd toegediend als twee injecties van 5 mL die elk FASLODEX 250 mg / 5 mL bevatten, één in elke bil, op Dag 1, 15, 29 en daarna elke 28 (+/-3) dagen. FASLODEX 250 mg werd toegediend als twee injecties van 5 mL (één met FASLODEX 250 mg/5 mL injectie plus één placebo injectie), één in elke bil, op Dag 1, 15 (alleen 2 placebo injecties), 29 en daarna elke 28 (+/-3) dagen.
de mediane leeftijd van de deelnemers aan het onderzoek was 61 jaar. Alle patiënten hadden gevorderde borstkanker. Ongeveer 30% van de proefpersonen had geen meetbare ziekte. Ongeveer 55% van de patiënten had een viscerale aandoening.
de resultaten van CONFIRM zijn samengevat in Tabel 12. De werkzaamheid van FASLODEX 500 mg werd vergeleken met die van FASLODEX 250 mg. Figuur 6 toont een Kaplan-Meier plot van de progressievrije overleving (PFS) gegevens na een minimale follow-upduur van 18 maanden, wat een statistisch significante superioriteit van FASLODEX 500 mg vs.FASLODEX 250 mg aantoont. In de analyse van de initiële totale overleving (OS) na een minimale follow-upduur van 18 maanden was er geen statistisch significant verschil in OS tussen de twee behandelingsgroepen. Na een minimale follow-upduur van 50 maanden werd een bijgewerkte OS-analyse uitgevoerd. Figuur 7 toont een Kaplan-Meier plot van de bijgewerkte OS-gegevens.
Tabel 12: Werkzaamheid BEVESTIGEN (Intent-To-Treat (ITT) Populatie)
| Eindpunt | FASLODEX 500 mg (N=362) |
FASLODEX 250 mg (N=374) |
| PFS1 Mediaan (maanden) | 6.5 | 5.4 |
| Gevaar Ratio2 (95% CI3 ) | 0.80 (0.68-0.94) | |
| p-waarde | 0.006 | |
| OS4 Bijgewerkt Analysis5 (% patiënten die zijn overleden) | 261 (72.1%) | 293 (78.3%) |
| Mediane OS (maanden) | 26.4 | 22.3 |
| Gevaar Ratio2 (95% CI3)6 | 0.81 (0.69-0.96) | |
| ORR7 (95% CI3) | 13.8% (9.7%, 18.8%) (33/240) | 14.6% (10.5%, 19.4%) (38/261) |
| 1PFS (progressievrije Overleving)=de tijd tussen randomisatie en de vroegste van de progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook. Minimale follow-upduur van 18 maanden. 2Hazard Ratio < 1 is in het voordeel van FASLODEX 500 mg. 3CI = betrouwbaarheidsinterval 4OS=totale overleving 5Minimum follow-up duur van 50 maanden. 6niet statistisch significant, aangezien er geen correcties werden aangebracht voor multipliciteit. 7ORR (objectief responspercentage), zoals gedefinieerd als aantal ( % ) patiënten met complete respons of partiële respons, werd geanalyseerd bij de Evalueerbare patiënten met meetbare ziekte bij baseline (fulvestrant 500 mg N=240; fulvestrant 250 mg n=261). Minimale follow-upduur van 18 maanden. |
||
Figuur 6: Kaplan-Meier PFS: ITT-populatie bevestigen
Figuur 7: Kaplan-Meier OS (minimale Follow-upduur van 50 maanden): bevestig ITT-populatie
vergelijking van FASLODEX 500 mg en Anastrozol 1 mg (FALCON)
een gerandomiseerd, dubbelblind, dubbel-dummy, multicenter onderzoek (FALCON, NCT01602380) van FASLODEX 500 mg versus anastrozol 1 mg werd uitgevoerd bij postmenopauzale vrouwen met ER-positieve en/of PgR-positieve, HER2-negatieve lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker die niet eerder met enige hormonale therapie waren behandeld. In totaal werden 462 patiënten gerandomiseerd 1:1 toediening van FASLODEX 500 mg als intramusculaire injectie op Dag 1, 15, 29 en daarna elke 28 (+/3) dagen of dagelijkse orale toediening van 1 mg anastrozol. In dit onderzoek werden de werkzaamheid en veiligheid van FASLODEX 500 mg en anastrozol 1 mg vergeleken.
randomisatie werd gestratificeerd naar ziektesetting (lokaal gevorderd of gemetastaseerd), gebruik van voorafgaande chemotherapie voor gevorderde ziekte, en aanwezigheid of afwezigheid van meetbare ziekte.
de belangrijkste werkzaamheidsuitkomstmaat van de studie was door de onderzoeker beoordeelde progressievrije overleving (PFS) geëvalueerd volgens RECIST v. 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Belangrijke secundaire werkzaamheidsuitkomstmaten waren onder meer totale overleving (OS), objectieve responspercentage (Orr) en duur van de respons (DoR).
patiënten die aan deze studie deelnamen, hadden een mediane leeftijd van 63 jaar (spreiding 36-90). De meerderheid van de patiënten (87%) had gemetastaseerde ziekte bij aanvang. Vijfenvijftig procent (55%) van de patiënten had viscerale metastase bij aanvang. In totaal had 17% van de patiënten één voorafgaand chemotherapieregime voor gevorderde ziekte ontvangen; 84% van de patiënten had meetbare ziekte. De metastasen waren als volgt: musculoskeletale 59%, lymfeklieren 50%, respiratoire 40%, lever (inclusief galblaas) 18%.
De werkzaamheidsresultaten van FALCON worden weergegeven in Tabel 13 en Figuur 8.
Tabel 13: Werkzaamheid in FALCON (Onderzoeker Assessment, ITT Populatie)
| FASLODEX 500 mg N=230 |
Anastrozol 1 mg N=232 |
|
| Progressie-Vrije Overleving | ||
| Aantal PFS Evenementen (%) | 143 (62.2%) | 166 (71.6%) |
| de Mediaan PFS (maanden) | 16.6 | 13.8 |
| PFS Hazard Ratio (95% CI) | 0.797 (0.637 -0.999) | |
| p-waarde | 0.049 | |
| Algemene Survival1 | ||
| Aantal OS Evenementen | 67 (29.1%) | 75 (32.3%) |
| Mediane OS (maanden) | NR. | NR |
| OS Hazard Ratio (95% CI) | 0.874 (0.629 – 1.216) | |
| Doelstelling Reactie voor Patiënten met Meetbare Ziekte | N=193 | N=196 |
| Objective Response Rate (%, 95% CI) | 46.1% (38.9%, 53.4%) | 44.9% (37.8%, 52.1%) |
| mediane DoR (maanden) | 20.0 | 13.2 |
| nb: niet bereikt 1 tussentijdse OS-analyse met 61% van het totale aantal voorvallen vereist voor de uiteindelijke OS-analyse. |
||
Figuur 8 : Kaplan-Meier Perceel van Progressie-Vrije Overleving (Onderzoeker Assessment, ITT Populatie) – FALCON
Vergelijking Van FASLODEX 250 mg Anastrozol 1 mg In Combinatie van Gegevens (Onderzoeken 0020 en 0021)
Werkzaamheid van FASLODEX is vastgesteld door vergelijking met de selectieve aromataseremmer anastrozole in twee gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studies (uitgevoerd in Noord-Amerika, Studie 0021, NCT00635713; de andere, voornamelijk in Europa, studie 0020) bij postmenopauzale vrouwen met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker. Alle patiënten hadden progressie na eerdere behandeling met een anti-oestrogeen of progestageen voor borstkanker in de adjuvante of gevorderde ziektesetting.
de mediane leeftijd van de deelnemers aan het onderzoek was 64 jaar. 81,6% van de patiënten had er+ en/of PGR+ tumoren. Patiënten met er- / PGR-of Onbekende tumoren moesten een eerdere respons op endocriene therapie hebben aangetoond. Plaatsen van metastasen kwamen als volgt voor: visceraal slechts 18,2%; viscera-lever betrokkenheid 23,0%; betrokkenheid van de longen 28,1%; bot slechts 19,7%; weke delen slechts 5,2%; huid en weke delen 18,7%.
in beide onderzoeken werden geschikte patiënten met meetbare en/of Evalueerbare ziekte gerandomiseerd om ofwel Faslodex 250 mg intramusculair eenmaal per maand (28 dagen ± 3 dagen) ofwel anastrozol 1 mg oraal eenmaal per dag te krijgen. Alle patiënten werden maandelijks beoordeeld gedurende de eerste drie maanden en vervolgens elke drie maanden. Studie 0021 was een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek bij 400 postmenopauzale vrouwen. Studie 0020 was een open-label, gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd bij 451 postmenopauzale vrouwen. Patiënten in de FASLODEX-arm van onderzoek 0021 kregen twee afzonderlijke injecties (2 x 2,5 mL), terwijl patiënten in onderzoek 0020 een enkele injectie (1 x 5 mL) kregen. In beide onderzoeken werden de patiënten in eerste instantie ook gerandomiseerd naar een dosis van 125 mg per maand, maar tussentijdse analyse toonde een zeer lage respons en lage dosisgroepen werden verlaagd.
de resultaten van de onderzoeken, na een minimale follow-upduur van 14,6 maanden, worden samengevat in Tabel 14. De werkzaamheid van FASLODEX 250 mg werd bepaald door de objectieve respons (Orr) en de tijd tot progressie (TTP) resultaten te vergelijken met anastrozol 1 mg, de actieve controle. In de twee onderzoeken werd (door eenzijdige 97,7% betrouwbaarheidsgrens) een inferioriteit van FASLODEX ten opzichte van Anastrozol van 6,3% en 1,4% in termen van ORR uitgesloten. Er was geen statistisch significant verschil in totale overleving (OS) tussen de twee behandelingsgroepen na een follow-upduur van 28,2 maanden in studie 0021 en 24,4 maanden in studie 0020.
Tabel 14: Werkzaamheid in de Onderzoeken 0020 en 0021 (Objective Response Rate (ORR) en de Tijd tot Progressie (TTP))
| Eindpunt | Studie 0021 (Dubbel Blind) | Studie 0020 (Open-Label) | ||
| FASLODEX | Anastrozole | FASLODEX | Anastrozole | |
| 250 mg N=206 |
1 mg N=194 |
250 mg N=222 |
1 mg N=229 |
|
| Doelstelling Tumor Respons Aantal (%) van de proefpersonen met CR1 + PR2 | 35 (17.0) | 33 (17.0) | 45 (20.3) | 34 (14.9) |
| % Verschil in Tumor Respons (FAS5-ANA4) 2-zijdig 95.4% CI5 | 0.0 (-6.3, 8.9) | 5.4 (-1.4, 14.8) | ||
| de Tijd tot Progressie (TTP) Mediane TTP (dagen) | 165 | 103 | 166 | 156 |
| Gevaar Ratio6 2-zijdig 95.4% CI | 0.9 (0.7, 1.1) | 1.0 (0.8, 1.2) | ||
| Stabiele Ziekte ≥24 weken (%) | 26.7 | 19.1 | 24.3 | 30.1 |
| de Algehele Overleving (OS) | ||||
| Overleden n (%) Mediane Overleving (dagen) | 152 (73.8%) 844 | 149 (76.8%) 913 | 167 (75.2%) 803 | 173 (75.5%) 736 |
| Gevaar Ratio6 (2-zijdig 95% CI) | 0.98 (0.78, 1.24) | 0.97 (0.78, 1.21) | ||
| 1CR=Volledige Respons 2PR=Gedeeltelijke Respons 3FAS=FASLODEX 4ANA=anastrozole 5CI=betrouwbaarheidsinterval 6Hazard Ratio <1 gunsten van FASLODEX |
||||
Combinatie Therapie
Patiënten Met HR-Positief, HER2-Negatieve Gevorderde Of Gemetastaseerde Borstkanker Die Progressie van de Ziekte Op Of Na Voorafgaande Adjuvante Of Gemetastaseerd Endocriene Therapie
FASLODEX 500 mg in Combinatie met Palbociclib 125 mg (PALOMA-3)
PALOMA-3 (NCT-1942135) was een internationaal, gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle groep, multi-center onderzoek van FASLODEX plus palbociclib versus FASLODEX plus placebo uitgevoerd bij vrouwen met HR-positieve, HER2-negatieve gevorderde borstkanker, ongeacht hun menopauzale status, bij wie de ziekte progressie vertoonde tijdens of na voorafgaande endocriene therapie.
in totaal werden 521 pre/postmenopauzale vrouwen 2:1 gerandomiseerd naar FASLODEX plus palbociclib of FASLODEX plus placebo en gestratificeerd naar gedocumenteerde gevoeligheid voor eerdere hormonale therapie, menopauzale status bij inclusie in de studie (pre / peri versus postmenopauzale) en aanwezigheid van viscerale metastasen. Palbociclib werd oraal toegediend in een dosis van 125 mg per dag gedurende 21 opeenvolgende dagen, gevolgd door 7 dagen zonder behandeling. Fulvestrant 500 mg werd toegediend als twee injecties van 5 mL die elk fulvestrant 250 mg / 5 mL bevatten, één in elke bil, op Dag 1, 15, 29 en daarna elke 28 (+/-3) dagen. Pre – / perimenopauzale vrouwen werden in het onderzoek opgenomen en kregen de LHRH-agonist goserelin gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan en gedurende de duur van PALOMA-3.
patiënten bleven de toegewezen behandeling krijgen tot objectieve ziekteprogressie, symptomatische verslechtering, onaanvaardbare toxiciteit, overlijden of intrekking van de toestemming, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. De belangrijkste werkzaamheidsuitkomst van het onderzoek was door de onderzoeker beoordeelde PFS, geëvalueerd volgens RECIST v. 1.1.
patiënten die deelnamen aan deze studie hadden een mediane leeftijd van 57 jaar (spreiding 29 tot 88). De meerderheid van de patiënten in de studie was blank (74%), alle patiënten hadden een ECOG PS van 0 of 1 en 80% was postmenopauzaal. Alle patiënten hadden eerder systemische therapie gekregen en 75% van de patiënten had eerder chemotherapie gekregen. Vijfentwintig procent van de patiënten had geen eerdere behandeling gekregen in de gemetastaseerde ziektesetting, 60% had viscerale metastasen en 23% had alleen een botaandoening.
de resultaten van de door de onderzoeker beoordeelde PFS en definitieve OS-gegevens van PALOMA-3 zijn samengevat in Tabel 15. De relevante Kaplan-Meier-percelen zijn weergegeven in respectievelijk de figuren 9 en 10. Consistente PFS-resultaten werden waargenomen in alle patiëntsubgroepen van de plaats van de ziekte, gevoeligheid voor eerdere hormonale therapie en de menopauzale status. Na een mediane follow-up tijd van 45 maanden waren de uiteindelijke OS resultaten niet statistisch significant.
Tabel 15: Efficacy Results in PALOMA-3 (Investigator Assessment, ITT Population)
| FASLODEX plus Palbociclib | FASLODEX plus Placebo | |
| Progression-Free Survival for ITT | N=347 | N=174 |
| Number of PFS Events (%) | 145 (41.8%) | 114 (65.5%) |
| Median PFS (months) (95% CI) | 9.5 (9.2-11.0) | 4.6 (3.5-5.6) |
| Hazard Ratio (95% CI) and p-value | 0.461 (0.360-0.591) p <0.0001 | |
| Doelstelling Reactie voor Patiënten met Meetbare Ziekte | N=267 | N=138 |
| Doelstelling reactie rate1 (%, 95% CI) | 24.6 (19.6-30.2) | 10.9 (6.2-17.3) |
| Algehele Overleving voor ITT populatie | N=347 | N=174 |
| Aantal OS evenementen (%) | 201 (57.9) | 109 (62.6) |
| Mediane OS (maanden) (95% CI) | 34.9 (28.8, 40.0) | 28.0 (23.6, 34.6) |
| Hazard Ratio (95% BI) en p-waarde | 0.814 (0.644, 1.029), p=0.085723 | |
| N=aantal patiënten; PFS=progressievrije overleving; BI = betrouwbaarheidsinterval; ITT=Intent-to-Treat; OS=totale overleving. 1responsen zijn gebaseerd op bevestigde antwoorden. 2niet statistisch significant bij het vooraf gespecificeerde 2-zijdige alfaniveau van 0,047. 32-zijdige p-waarde van de log-rank test gestratificeerd op de aanwezigheid van viscerale metastasen en gevoeligheid voor voorafgaande endocriene therapie per randomisatie. |
||
figuur 9 : Kaplan-Meier Plot van progressievrije overleving (beoordeling door de onderzoeker, ITT-populatie) – PALOMA-3
Figuur 10 : Kaplan-Meier Perceel van Algehele Overleving (ITT Populatie) – PALOMA-3
FASLODEX 500 mg In Combinatie Met Abemaciclib 150 mg (VERVOLG 2)
MONARCH 2 (NCT02107703) was een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, multi-center studie, uitgevoerd bij vrouwen met een HR-positieve, HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker met progressie van de ziekte volgende endocriene therapie behandeld met FASLODEX plus abemaciclib versus FASLODEX plus placebo. Randomisatie werd gestratificeerd naar de plaats van de ziekte (visceraal, alleen bot of andere) en naar gevoeligheid voor voorafgaande endocriene therapie (primaire of secundaire resistentie). In totaal 669 patiënten kregen intramusculaire injectie van FASLODEX 500 mg op Dag 1 en 15 van cyclus 1 en daarna op dag 1 van cyclus 2 en daarna (cycli van 28 dagen), plus abemaciclib of placebo tweemaal daags oraal. Pre – / perimenopauzale vrouwen werden in het onderzoek opgenomen en kregen de gonadotropine-releasing hormone agonist goserelin gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan en gedurende de duur van MONARCH 2. De patiënten bleven onder continue behandeling totdat de ziekte progressief werd of de toxiciteit onhandelbaar werd.De mediane leeftijd van de patiënt was 60 jaar (spreiding, 32-91 jaar) en 37% van de patiënten was ouder dan 65 jaar. De meerderheid was blank (56%) en 99% van de patiënten had een eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status van 0 of 1. Twintig procent (20%) van de patiënten had de novo gemetastaseerde ziekte, 27% had alleen botziekte en 56% had viscerale ziekte. Vijfentwintig procent (25%) van de patiënten had primaire endocriene therapieresistentie. Zeventien procent (17%) van de patiënten was pre-of perimenopausaal.
De werkzaamheidsresultaten van het MONARCH 2-onderzoek zijn samengevat in Tabel 16, Figuur 11 en Figuur 12. De PFS-beoordeling op basis van een geblindeerde onafhankelijke radiologische beoordeling kwam overeen met de beoordeling door de onderzoeker. Consistente resultaten werden waargenomen bij de subgroepen van patiëntenstratificatie van de ziekteplaats en endocriene therapieresistentie voor PFS en OS.
tabel 16: Werkzaamheid in MONARCH 2 (Intent-to-Treat Populatie)
| FASLODEX plus Abemaciclib | FASLODEX plus Placebo | |
| Progressie-Vrije Overleving (Onderzoeker Assessment) | N=446 | N=223 |
| Het aantal patiënten met een gebeurtenis (n, %) | 222 (49.8) | 157 (70.4) |
| de Mediaan (maanden, 95% CI) | 16.4 (14.4, 19.3) | 9.3 (7.4, 12.7) |
| Hazard ratio (95% CI)1 | 0.553 (0.449, 0.681) | |
| p-waarde1 | p<0.0001 | |
| Algemene Survival2 | ||
| Aantal doden (n, %) | 211 (47.3) | 127 (57.0) |
| Mediane OS in maanden (95% CI) | 46.7 (39.2, 52.2) | 37.3 (34.4, 43.2) |
| Hazard ratio (95% CI)1 | 0.757 (0.606, 0.945) | |
| p-waarde1 | p=0.0137 | |
| Doelstelling Reactie voor Patiënten met Meetbare Ziekte | N=318 | N=164 |
| Doelstelling reactie rate3 (n, %) | 153 (48.1) | 35 (21.3) |
| 95% CI | 42.6, 53.6 | 15.1, 27.6 |
| Afkortingen: CI=betrouwbaarheidsinterval, OS=totale overleving. 1gestratificeerd naar ziekteplaats (viscerale metastasen vs. botmetastasen vs. andere) en resistentie tegen endocriene therapie (primaire resistentie vs. secundaire resistentie) 2gegevens uit een vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse (77% van het aantal gebeurtenissen dat nodig is voor de geplande eindanalyse) met de p-waarde vergeleken met de toegewezen alfa van 0,021. 3Complete respons + partiële respons. |
||
Figuur 11: Kaplan-Meier Curves van progressievrije overleving: FASLODEX Plus Abemaciclib versus FASLODEX plus Placebo (MONARCH 2)
Figure 12 : Kaplan-Meier Curves of Overall Survival: FASLODEX plus Abemaciclib versus FASLODEX plus Placebo (MONARCH 2)
Postmenopauzale Vrouwen Met een HR-Positieve, HER2-Negatieve Gevorderde Of Gemetastaseerde Borstkanker Voor de Eerste Endocriene Gebaseerde Therapie Of Na Progressie van de Ziekte Op Endocriene Therapie
FASLODEX 500 mg In Combinatie Met Ribociclib 600 mg (MONALEESA-3)
MONALEESA-3 (NCT 02422615) was een gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde studie van FASLODEX plus ribociclib versus FASLODEX plus placebo uitgevoerd bij postmenopauzale vrouwen met hormoon-receptor-positieve, HER2-negatief, gevorderde borstkanker die geen of slechts één lijn van voorafgaande endocriene behandeling hebben gekregen.
in totaal werden 726 patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 2: 1 om FASLODEX plus ribociclib of FASLODEX plus placebo te krijgen en gestratificeerd volgens de aanwezigheid van lever-en/of longmetastasen en voorafgaande endocriene therapie voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte. Fulvestrant 500 mg werd intramusculair toegediend op Dag 1, 15, 29 en daarna eenmaal per maand, waarbij ribociclib 600 mg of placebo eenmaal per dag oraal werd toegediend gedurende 21 opeenvolgende dagen gevolgd door 7 dagen vrij tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De belangrijkste werkzaamheidsuitkomstmaat voor het onderzoek was door de onderzoeker beoordeelde progressievrije overleving (PFS) aan de hand van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
patiënten die aan deze studie deelnamen, hadden een mediane leeftijd van 63 jaar (spreiding 31 tot 89). Van de deelnemende patiënten was 47% 65 jaar en ouder, waarvan 14% 75 jaar en ouder. De betrokken patiënten waren voornamelijk Blank (85%), Aziatisch (9%) en zwart (0,7%). Bijna alle patiënten (99,7%) hadden een ECOG performance status van 0 of 1. Eerst-en tweedelijns patiënten werden in deze studie geïncludeerd (waarvan 19% De novo metastatische ziekte had). Drieënveertig procent (43%) van de patiënten had chemotherapie gekregen in de adjuvans vs.13% in de neoadjuvans setting en 59% had endocriene therapie gekregen in de adjuvans vs. 1% in de neoadjuvans setting voorafgaand aan deelname aan de studie. Eenentwintig procent (21%) van de patiënten had alleen botziekte en 61% had viscerale ziekte. Demografische gegevens en ziektekenmerken op baseline waren evenwichtig en vergelijkbaar tussen de onderzoeksarmen.
de werkzaamheidsresultaten van MONALEESA-3 zijn samengevat in Tabel 17, Figuur 13 en Figuur 14. Consistente resultaten werden waargenomen in subgroepen van stratificatiefactor van de plaats van de ziekte en eerdere endocriene behandeling voor gevorderde ziekte.
tabel 17: Efficacy Results — MONALEESA-3 (Investigator Assessment, Intent-to-Treat Population)
| FASLODEX plus Ribociclib | FASLODEX plus Placebo | |
| Progression-free survival* | N=484 | N=242 |
| Events (n, %) | 210 (43.4%) | 151 (62.4%) |
| Median (months, 95% CI) | 20.5 (18.5, 23.5) | 12.8 (10.9, 16.3) |
| Hazard Ratio (95% CI) | 0.593 (0.480 to 0.732) | |
| p-waarde1 | <0.0001 | |
| de Algehele Overleving | N=484 | N=242 |
| Evenementen (n, %) | 167 (34.5%) | 108 (44.6%) |
| de Mediaan (maanden, 95% CI) | NR (42.5, NR) | 40.0 (37.0, NR) |
| Hazard Ratio (95% CI) | 0.724 (0.568, 0.924) | |
| p-waarde1 | 0.00455 | |
| de Totale Respons Rate2* | N=379 | N=181 |
| Patiënten met meetbare ziekte (95% CI) | 40.9 (35.9, 45.8) | 28.7 (22.1, 35.3) |
| Afkorting: NR, niet bereikt 1p-waarde wordt verkregen uit de eenzijdige log-rank 2Based op bevestigd reacties *Onderzoeker Beoordeling |
||
Figuur 13 : Kaplan-Meier progressievrije Overlevingscurves-MONALEESA-3 (Intent-To-Treat populatie, beoordeling door de onderzoeker)
Figuur 14: Kaplan-Meier plot van totale overleving-MONALEESA-3 (Intent-to-Treat populatie)
