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Discusión

Según el mejor conocimiento de los autores, este es el primer informe en la literatura sobre la eficacia del ozono rectal en pacientes con neumonía por COVID-19 grave tratados en esta nueva pandemia de SARS-CoV-2. El ozono rectal mejoró los síntomas clínicos, bioquímicos y radiológicos en los resultados preliminares en una pequeña serie de pacientes.

Hasta la fecha, de más de 80 estudios que tratan de encontrar alternativas terapéuticas eficaces para el tratamiento de la pandemia del SARS-CoV-2 y la infección por COVID-19, solo tres estudios consideran el ozono, y todos ellos se aplican a la autohemoterapia como terapia biológicamente eficaz . En lo que a nosotros respecta, no hay estudios que postulen el ozono rectal como una alternativa útil en el tratamiento de la neumonía por COVID-19 . La importancia del estudio disminuye en el protocolo inédito e innovador.

Nuestro grupo de estudio ha identificado previamente hasta 4 propiedades que serían biológicamente útiles para hacer frente a las complicaciones derivadas de esta infección por COVID-19 (replicación viral, estrés oxidativo, hiperinflamación o tormenta de citoquinas e hipoxia) . El protocolo del estudio de estas propiedades se ha publicado recientemente, dada la situación de pandemia, debido a la relevancia del estudio para el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2 y la neumonía debida a la COVID-19 (Tabla (Tabla 11).

La mejoría clínica observada en la serie pequeña de pacientes confirma que las propiedades que habíamos postulado razonablemente son efectivas en el manejo de las complicaciones de esta infección (SARS-CoV-2) , y están en línea con las propiedades del ozono sugeridas por Martínez Sánchez , Conti y Marini .

Nuestras observaciones coinciden con los informes de casos clínicos observados en China, Italia y España . Todos los casos se trataron con autohemoterapia con ozono, y ninguno de los casos se trató con ozonoterapia rectal.

En Italia, se ha notificado una mejoría en 39 pacientes en un primer informe, y después de 71 pacientes (en un segundo informe), tratados con ozono mediante autohemoterapia en el tratamiento de pacientes con neumonía por COVID-19 . Los autores han reportado mejoría en la situación clínica general, normalización de la temperatura, disminución de la PCR, mejora de la saturación de O2 y disminución del soporte de O2 .

Un reporte de un caso clínico en China mostró en un paciente de 49 años con neumonía grave e ingresado en la UCI (unidad de cuidados intensivos), después de 5 sesiones de ozono por autohemoterapia, mejoría clínica evidente desde el principio, el efecto de la ozonoterapia sobre la oxigenación tisular (evaluada por gasometría arterial) duró aproximadamente 9 h, y el paciente fue extubado con éxito y trasladado a la Sala de Medicina Interna. Se observó una disminución significativa del dímero D, el fibrinógeno y la PCR, además de una disminución de la IL-6 y de la PCR negativa del SARS-CoV-2 obtenida mediante hisopo nasal .

En China, en otro informe preliminar de dos pacientes con COVID-19 graves tratados en 7 sesiones de autohemoterapia, Zheng et al. han declarado que ambos pacientes remitieron síntomas clínicos y signos radiológicos y de laboratorio anormales. Además, los pacientes fueron dados de alta con pruebas de PCR-RT negativas para SARS-CoV-2. Estos dos casos se compararon y compararon con otros dos sujetos que no fueron tratados con ozono. Dado que los cuatro pacientes siguieron las Directrices chinas para el tratamiento de la COVID-19, se espera que la ozonoterapia sea responsable de los buenos efectos observados en los casos de autohemoterapia con ozono .

En España, el Dr. Alberto Hernández ha publicado el caso de un paciente de 49 años con neumonía grave que necesitaba ventilación mecánica con ingreso en UCI y a quien se le prescribió ozono (autohemoterapia) como último recurso. El paciente mostró mejoría inmediata, hasta el punto de que después de 2 sesiones no requirió ingreso en UCI, y después de 5 sesiones la necesidad de suministro de O2 disminuyó notablemente . Otros casos clínicos tratados por el mismo autor están pendientes de publicación. Hernández et al. han enfatizado que la mejoría clínica se debe al papel inmunomodulador, oxigenador y antioxidante del ozono a través de la autohemoterapia en este paciente .

Como resumen, la experiencia en pacientes con COVID-19 tratados en Italia, China y España se refiere al ozono aplicado bajo la técnica de autohemoterapia . Hasta la fecha, no tenemos conocimiento de la existencia de ningún estudio que haya tratado a pacientes con COVID-19 con ozono rectal. El número de sesiones de autohemoterapia (5-7 sesiones) fue similar al de sesiones de ozono rectal aplicadas en este estudio (6,75 sesiones de media).

El Comité de Ética del Hospital Santa Cristina (CEAS) que aprobó nuestro estudio, aunque reconoció que existe controversia sobre la ozonoterapia, porque no existen leyes o regulaciones nacionales que se refieran específicamente a la ozonoterapia, pero, teniendo en cuenta los principios de la bioética (no maleficencia, beneficencia, justicia y autonomía del paciente) y considerando que la técnica propuesta (ozonoterapia rectal) es barata, fácil de aplicar y no requiere recursos humanos o materiales excesivos, consideraron razonable su uso en pacientes diagnosticados con COVID-19, teniendo en cuenta las 4 propiedades biológicas propuestas por Fernández-Cuadros et al., que podría actuar sobre la fisiopatología de la enfermedad por COVID-19 y sobre el virus SARS-CoV-2 (Tabla Tabla 11). Además, la ozonoterapia forma parte de la cartera de Servicios Hospitalarios y se ha utilizado durante 10 años en el Departamento de Rehabilitación y Medicina Física para el tratamiento del dolor musculoesquelético.

Aplicando la medicina traslacional, nuestro grupo de estudio ha observado que el ozono es capaz de disminuir los biomarcadores de inflamación, como la PCR, la velocidad de sedimentación de eritrocitos (ESR, por sus siglas en inglés) y el ácido úrico, marcadores que desempeñan un papel importante en la artrosis de rodilla . Por lo tanto, planteamos la hipótesis y luego demostramos que el ozono disminuyó la PCR en pacientes con COVID-19, como se observó en la artrosis de rodilla, aunque la vía de aplicación fue diferente (intraarticular en el primer caso, rectal en el presente estudio) .

Fernández-Cuadros et al., en una revisión reciente sobre los fundamentos de la ozonoterapia, han establecido que el ozono es un fármaco multi-objetivo, capaz de disminuir las citocinas inflamatorias (IL-1β, IL-6, IFN-γ, TNF-α), estimular las citocinas antiinflamatorias (IL-4, IL-10), estimular la liberación de óxido nítrico (vasodilatador) y células madre . Además, en una revisión muy reciente, Fernández-Cuadros et al. han observado que el O3 es capaz de inhibir la vía del inflamasoma (vía NF-κβ) , una vía que desempeñaría un papel importante en la estimulación de la hiperinflamación o tormenta de citoquinas . Estos hallazgos explicarían por qué las variables inflamatorias como la ferritina, la IL-6 y la PCR disminuyeron en nuestros pacientes con COVID-19 tratados con ozono rectal.

De un análisis de pacientes con nueva pandemia de SARS-CoV-2 (Wuhan, China), se observó que los pacientes con una carga viral más alta tenían un estado hiperinflamatorio más alto, con una elevación de citoquinas inflamatorias (IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, GCSF, INF-γ, TNF-α, MCP-1 y MIP-1). En esta serie, los pacientes que fallecieron presentaron altos niveles de marcadores de inflamación como ferritina, IL-6 y VSG, lo que sugiere que la reacción inflamatoria grave podría contribuir a la gravedad y mortalidad de la enfermedad .

En este escenario de tormenta de citoquinas o hiperinflamación y dado el alto riesgo de mortalidad, es necesario reducir esta respuesta inflamatoria severa, ya sea con el uso de corticosteroides , fármacos biológicos (anti IL-1, anti-IL-6, anti-TNF-α, IFN-β1, inhibidores de JAK) , inmunoglobulina humana , terapia de eliminación de citoquinas extracorpóreas , o mediante el uso de ozono (debido a su «ideal» inductor de citoquinas o inmunomodulador efecto) . Por este motivo, hemos optado por la ozonoterapia en este estudio como uso compasivo, ya que las terapias anteriores habían fracasado (corticosteroides, anakinra y tocilizumab).

La infección por SARS-CoV-2 o COVID-19 puede producir un estado de hiperinflamación o tormenta de citoquinas, como ocurre en la malaria, el dengue, la fiebre hemorrágica del Ébola y la sepsis bacteriana. De hecho, fue Rowen quien utilizó esta vía (ozono rectal) por primera vez en el manejo de 5 pacientes infectados con Ébola (60% de mortalidad), y después de 5 sesiones de tratamiento, se logró una mejora significativa sin muertes . Hemos postulado que este beneficio podría extrapolarse a pacientes con COVID-19, hipótesis que se ha demostrado con la presentación de esta pequeña serie de pacientes.

La COVID-19 produce una infección respiratoria aguda y grave, siendo los pulmones los principales órganos diana afectados. En este sentido, es importante calificar la gravedad utilizando escalas validadas y elementos diagnósticos. Taylor ha propuesto una escala de gravedad para la infección respiratoria aguda grave, que va de 1 a 5 grados . Esta escala es una herramienta válida para describir la gravedad general en pacientes con infección respiratoria aguda y grave. Además, esta escala permite proporcionar una descripción general de las características respiratorias y permitir comparaciones a lo largo del tiempo en pacientes afectados, con el fin de evaluar la evolución de la enfermedad. También permitirá comparaciones entre diferentes poblaciones . En nuestro estudio, esta escala nos ha permitido ver una mejoría entre 1 y 2 grados, en pacientes tratados con ozono rectal.

Un análisis histopatológico post mortem ha establecido que la fase 3 (hiperinflamación o tormenta de citoquinas) de la infección por COVID-19 produce edema alveolar, hialinosis y deposición de fibrina con infiltración de células inmunitarias a nivel pulmonar . El hecho de que el ozono rectal haya disminuido el edema y el infiltrado alveolar, verificado mediante pruebas radiológicas (escala de Taylor), sumado a la disminución de los marcadores de inflamación (LDH, ferritina, fibrinógeno, dímero D, IL-6 y PCR) y a la mejora de la oxigenación pulmonar (saturación de O2), sugiere que el ozono es una alternativa a considerar en el manejo del síndrome de dificultad respiratoria aguda grave causado por el virus SARS-CoV-2 o COVID-19.

Una limitación de esta pequeña serie de pacientes es la pequeña muestra analizada. El hecho de que la mejoría observada en las variables analizadas fuera nominal, pero no estadística, no significa que no haya un beneficio de esta intervención. Se necesita una muestra mayor para obtener una mejora estadística, aunque el beneficio clínico ya se observó en este estudio preliminar.

Un estudio de un grupo antes y después carece de aleatorización y grupo de control. Un estudio cuasiexperimental por definición se utiliza para establecer la causalidad (el efecto de una variable independiente sobre una variable dependiente) en situaciones en las que los investigadores no pueden asignar grupos aleatoriamente a los sujetos por diversas razones . Una de esas razones es el tamaño de la muestra y otra razón son los propósitos éticos. En un análisis antes y después de la prueba, se espera que el efecto de la intervención (tratamiento con ozono rectal) sea el cambio en una evaluación antes y después . Se utilizan estudios cuasiexperimentales porque son más prácticos y factibles de realizar. Este diseño se prefiere cuando el tamaño de la muestra es pequeño o la disponibilidad del grupo de control por razones éticas no es posible . Este diseño es más adecuado para un entorno natural real (entorno de rehabilitación) que para verdaderos diseños experimentales. Este diseño permite a los investigadores evaluar el impacto de una variable cuasi independiente (ozono rectal) en condiciones naturales (historia natural de la enfermedad por COVID-19) .Sin embargo, ni el pequeño tamaño de la muestra ni la falta de grupo control influyeron en los resultados observados en el presente estudio.

La fuerza del estudio es que los pacientes han sido evaluados teniendo en cuenta las características clínicas (saturación de O2 y suministro de O2), de laboratorio (marcadores de inflamación sistémica) y radiológicas, utilizando instrumentos (oxímetro de pulso), equipos de laboratorio y escalas radiológicas (escala de Taylor) validadas clínicamente.

En un análisis de costo / efectividad, el ozono es una técnica antiinflamatoria capaz de disminuir varios marcadores de inflamación (como se observó en este estudio), y el ozono es más barato y seguro en comparación con los tratamientos biológicos (anticuerpos monoclonales) . Este análisis hace que esta opción de tratamiento sea una alternativa válida para países de ingresos bajos y medianos, donde los pacientes tienen que pagar sus facturas médicas.

Finalmente, nuestro grupo de estudio, dada la eficacia observada en estos primeros casos tratados en el mundo con ozono rectal, y teniendo en cuenta la seguridad, la simplicidad de la técnica y el bajo coste, ha presentado a la AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios) la solicitud de realizar un ensayo clínico, para confirmar estos prometedores resultados, en una muestra mucho mayor de pacientes.

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