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Diskussion

Nach bestem Wissen der Autoren ist dies der erste Bericht in der Literatur über die Wirksamkeit von rektalem Ozon bei Patienten mit schwerer COVID-19-Pneumonie, die in dieser neuen SARS-CoV-2-Pandemie behandelt wurden. Rektales Ozon verbesserte die klinischen, biochemischen und radiologischen Symptome in den vorläufigen Ergebnissen bei einer kleinen Serie von Patienten.

Von mehr als 80 Studien, die versuchen, wirksame therapeutische Alternativen für das Management der SARS-CoV-2-Pandemie und der COVID-19-Infektion zu finden, betrachten bisher nur drei Studien Ozon, und alle gelten für die Autohämotherapie als biologisch wirksame Therapie . Soweit es uns betrifft, gibt es keine Studien, die rektales Ozon als nützliche Alternative bei der Behandlung von COVID-19-Pneumonien postulieren . Die Bedeutung der Studie lässt im unveröffentlichten und innovativen Protokoll nach.

Unsere Studiengruppe hat zuvor bis zu 4 Eigenschaften identifiziert, die biologisch nützlich wären, um mit den Komplikationen umzugehen, die sich aus dieser COVID-19-Infektion ergeben (Virusreplikation, oxidativer Stress, Hyperinflammation oder Zytokinsturm und Hypoxie) . Das Studienprotokoll dieser Eigenschaften wurde kürzlich veröffentlicht, angesichts der Pandemiesituation aufgrund der Relevanz der Studie für das Management von SARS-CoV-2-Infektionen und Lungenentzündung aufgrund von COVID-19 (Tabelle (Tabelle11).

Die klinische Verbesserung, die bei der kleinen Serie von Patienten beobachtet wurde, bestätigt, dass die Eigenschaften, die wir vernünftigerweise postuliert hatten, bei der Behandlung der Komplikationen dieser Infektion (SARS-CoV-2) wirksam sind und sie entsprechen den von Martinez-Sanchez , Conti und Marini vorgeschlagenen Ozoneigenschaften .

Unsere Beobachtungen stimmen mit Berichten über klinische Fälle überein, die in China, Italien und Spanien beobachtet wurden . Alle Fälle wurden durch Ozon-Autohämotherapie behandelt, und keiner der Fälle wurde durch rektale Ozontherapie behandelt.

In Italien wurde in einem ersten Bericht über eine Verbesserung bei 39 Patienten und nach 71 Patienten (in einem zweiten Bericht) berichtet, die bei der Behandlung von Patienten mit COVID-19-Pneumonie mit Ozon über eine Autohämotherapie behandelt wurden . Die Autoren berichteten über eine Verbesserung der allgemeinen klinischen Situation, Temperaturnormalisierung, verminderte CRP, verbesserte O2-Sättigung und verminderte O2-Unterstützung .

Ein Bericht über einen klinischen Fall in China zeigte bei einem 49-jährigen Patienten mit schwerer Lungenentzündung, der auf die Intensivstation (Intensivstation) eingeliefert wurde, nach 5 Sitzungen Ozon durch Autohämotherapie, klinische Verbesserung von Anfang an offensichtlich, die Wirkung der Ozontherapie auf die Sauerstoffversorgung des Gewebes (bewertet durch arterielles Blutgas) dauerte ungefähr 9 h, und der Patient wurde erfolgreich extubiert und in die Abteilung für Innere Medizin verlegt. Eine signifikante Abnahme von D-Dimer, Fibrinogen und CRP wurde zusätzlich zu einer Abnahme von IL-6 und einer negativen PCR von SARS-CoV-2 beobachtet, die durch Nasenabstrich erhalten wurde .

In China berichteten Zheng et al. in einem weiteren vorläufigen Bericht von zwei schweren COVID-19-Patienten, die mit 7 Sitzungen Autohämotherapie behandelt wurden. haben festgestellt, dass beide Patienten klinische Symptome und abnormale Labor- und radiologische Zeichen überwiesen haben. Darüber hinaus wurden Patienten mit negativem RT-PCR-Test auf SARS-CoV-2 entlassen. Diese beiden Fälle wurden mit zwei anderen Probanden verglichen, die nicht mit Ozon behandelt wurden. Da alle vier Patienten die chinesischen Richtlinien für das COVID-19-Management befolgten, wird erwartet, dass die Ozontherapie für die guten Effekte verantwortlich ist, die in den Fällen der Ozon-Autohämotherapie beobachtet wurden .

In Spanien hat Dr. Alberto Hernández den Fall eines 49-jährigen Patienten mit schwerer Lungenentzündung veröffentlicht, der eine mechanische Beatmung mit Intensivstation benötigte und bei dem Ozon (Autohämotherapie) als letztes Mittel verschrieben wurde. Der Patient zeigte eine sofortige Besserung, so dass er nach 2 Sitzungen keine Intensivstation mehr benötigte und nach 5 Sitzungen der Bedarf an O2-Versorgung deutlich abnahm . Andere klinische Fälle, die vom selben Autor behandelt werden, stehen zur Veröffentlichung an. Hernández et al. haben betont, dass die klinische Verbesserung auf die immunmodulatorische, sauerstoffanreichernde und antioxidative Rolle von Ozon durch Autohämotherapie bei diesem Patienten zurückzuführen ist .

Zusammenfassend beziehen sich die Erfahrungen bei Patienten mit COVID-19, die in Italien, China und Spanien behandelt wurden, auf Ozon, das im Rahmen der Autohämotherapie angewendet wird . Bisher ist uns keine Studie bekannt, in der Patienten mit COVID-19 mit rektalem Ozon behandelt wurden. Die Anzahl der Sitzungen in der Autohämotherapie (5-7 Sitzungen) war ähnlich wie in dieser Studie angewendete rektale Ozonsitzungen (durchschnittlich 6, 75 Sitzungen).

Die Ethikkommission des Krankenhauses Santa Cristina (CEAS), die unsere Studie genehmigt hat, hat zwar anerkannt, dass es Kontroversen über die Ozontherapie gibt, da es keine nationalen Gesetze oder Vorschriften gibt, die sich speziell auf die Ozontherapie beziehen, aber unter Berücksichtigung der Grundsätze der Bioethik (Nicht-Malefiz, Benefiz, Gerechtigkeit und Autonomie des Patienten) und in Anbetracht dessen, dass die vorgeschlagene Technik (rektale Ozontherapie) billig und einfach anzuwenden ist und keine übermäßigen menschlichen oder materiellen Ressourcen erfordert, hielten sie ihre Verwendung bei Patienten, bei denen COVID-19 unter Berücksichtigung der von Fernández-Cuadros et al., das auf die Pathophysiologie der COVID-19-Krankheit und auf das SARS-CoV-2-Virus einwirken könnte (Tabelle Tabelle11). Darüber hinaus ist die Ozontherapie Teil des Krankenhausportfolios und wird seit 10 Jahren in der Abteilung für Rehabilitation und Physikalische Medizin zur Behandlung von Schmerzen des Bewegungsapparates eingesetzt.

In Anwendung der translationalen Medizin hat unsere Studiengruppe beobachtet, dass Ozon in der Lage ist, Entzündungsbiomarker wie CRP, ESR (Erythrozytensedimentationsrate) und Harnsäure zu senken, Marker, die eine wichtige Rolle bei Kniearthrose spielen . Daher stellten wir die Hypothese auf und zeigten anschließend, dass Ozon CRP bei Patienten mit COVID-19 verringerte, wie es bei Kniearthrose beobachtet wurde, obwohl der Applikationsweg unterschiedlich war (im ersten Fall intraartikulär, in der vorliegenden Studie rektal) .

Fernández-Cuadros et al., in einer kürzlich veröffentlichten Übersicht über die Grundlagen der Ozontherapie, haben festgestellt, dass Ozon ein Multi-Target-Medikament ist, in der Lage, entzündliche Zytokine (IL-1β, IL-6, IFN-γ, TNF-α) zu verringern, entzündungshemmende Zytokine zu stimulieren (IL-4, IL-10), um die Freisetzung von Stickoxid (Vasodilatator) und Stammzellen zu stimulieren . Darüber hinaus haben Fernández-Cuadros et al. haben beobachtet, dass O3 in der Lage ist, den Entzündungsweg (NF-κβ-Weg) zu hemmen , einen Weg, der eine wichtige Rolle bei der Stimulierung der Hyperinflammation oder des Zytokinsturms spielen würde . Diese Ergebnisse würden erklären, warum Entzündungsvariablen wie Ferritin, IL-6 und CRP bei unseren COVID-19-Patienten, die mit rektalem Ozon behandelt wurden, abnahmen.

Aus einer Analyse von Patienten mit SARS-CoV-2 new pandemic (Wuhan, China) wurde beobachtet, dass Patienten mit einer höheren Viruslast einen höheren hyperinflammatorischen Zustand mit einer Erhöhung der Entzündungszytokine (IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, GCSF, INF-γ, TNF-α, MCP-1 und MIP-1) aufwiesen. In dieser Serie zeigten die verstorbenen Patienten hohe Entzündungsmarker wie Ferritin, IL-6 und ESR, was darauf hindeutet, dass die schwere Entzündungsreaktion zur Schwere und Mortalität der Krankheit beitragen könnte .

In diesem Szenario eines Zytokinsturms oder einer Hyperinflammation und angesichts des hohen Mortalitätsrisikos ist es notwendig, diese schwere Entzündungsreaktion entweder durch die Verwendung von Kortikosteroiden , biologischen Arzneimitteln (Anti-IL-1, Anti-IL-6, Anti-TNF-α, IFN-β1, JAK-Inhibitoren) , humanem Immunglobulin , extrakorporaler Zytokin-Clearance-Therapie oder durch die Verwendung von Ozon (aufgrund seiner „idealen“ Zytokin-induzierenden oder immunmodulatorischen Wirkung) zu reduzieren) . Aus diesem Grund haben wir uns in dieser Studie für die Ozontherapie als Compassionate Use entschieden, da frühere Therapien versagt hatten (Kortikosteroide, Anakinra und Tocilizumab).

Eine Infektion mit SARS-CoV-2 oder COVID-19 kann einen Zustand der Hyperinflammation oder des Zytokinsturms hervorrufen, wie er bei Malaria, Dengue-Fieber, hämorrhagischem Ebola-Fieber und bakterieller Sepsis auftritt. Tatsächlich war es Rowen, der diesen Weg (rektales Ozon) zum ersten Mal bei der Behandlung von 5 mit Ebola infizierten Patienten (60% Mortalität) verwendete, und nach 5 Behandlungssitzungen wurde eine signifikante Verbesserung ohne Todesfälle erreicht . Wir haben postuliert, dass dieser Nutzen auf Patienten mit COVID-19 extrapoliert werden könnte , eine Hypothese, die mit der Präsentation dieser kleinen Serie von Patienten demonstriert wurde.

COVID-19 führt zu einer akuten und schweren Atemwegsinfektion, wobei die Lunge die Hauptzielorgane ist. In diesem Sinne ist es wichtig, den Schweregrad anhand validierter Skalen und diagnostischer Elemente zu bewerten. Taylor hat eine Schweregradskala für schwere akute Atemwegsinfektionen vorgeschlagen, die von 1 bis 5 Grad reicht . Diese Skala ist ein gültiges Instrument zur Beschreibung des Gesamtschweregrads bei Patienten mit akuten und schweren Atemwegsinfektionen. Darüber hinaus ermöglicht diese Skala eine allgemeine Beschreibung der Atemwegseigenschaften und ermöglicht Vergleiche im Laufe der Zeit bei betroffenen Patienten, um die Entwicklung der Krankheit zu beurteilen. Es wird auch Vergleiche zwischen verschiedenen Populationen ermöglichen . In unserer Studie konnten wir mit dieser Skala bei Patienten, die mit rektalem Ozon behandelt wurden, eine Verbesserung zwischen 1 und 2 Grad feststellen.

Eine postmortale histopathologische Analyse hat ergeben, dass Phase 3 (Hyperinflammation oder Zytokinsturm) der COVID-19-Infektion zu Alveolarödemen, Hyalinose und Fibrinablagerungen mit Infiltration von Immunzellen auf Lungenebene führt . Die Tatsache, dass rektales Ozon Ödeme und alveoläres Infiltrat verringert hat, was durch radiologische Tests (Taylor-Skala) bestätigt wurde, trug zur Abnahme der Entzündungsmarker (LDH, Ferritin, Fibrinogen, D-Dimer, IL-6 und CRP) und zur Verbesserung der pulmonalen Sauerstoffversorgung bei (O2-Sättigung), deutet darauf hin, dass Ozon eine Alternative bei der Behandlung des schweren akuten Atemnotsyndroms ist, das durch das SARS-CoV-2- oder COVID-19-Virus verursacht wird.

Eine Einschränkung dieser kleinen Serie von Patienten ist die kleine analysierte Probe. Die Tatsache, dass die bei den analysierten Variablen beobachtete Verbesserung nominal, aber nicht statistisch war; Es bedeutet nicht, dass es keinen Nutzen aus dieser Intervention gibt. Eine größere Stichprobe ist notwendig, um eine statistische Verbesserung zu erzielen, obwohl der klinische Nutzen bereits in dieser Vorstudie beobachtet wurde.

Eine Ein-Gruppen-Vorher-Nachher-Studie bestehend aus Randomisierung und Kontrollgruppe. Eine quasi-experimentelle Studie wird definitionsgemäß verwendet, um die Kausalität (die Wirkung einer unabhängigen Variablen gegenüber einer abhängigen Variablen) in Situationen festzustellen, in denen Forscher den Probanden aus verschiedenen Gründen keine zufälligen Gruppen zuweisen können . Einer dieser Gründe ist die Stichprobengröße und ein anderer Grund sind ethische Zwecke. In einer Pretest-Posttest-Analyse wird erwartet, dass die Wirkung der Intervention (rektale Ozonbehandlung) die Änderung einer Vorher-Nachher-Bewertung ist . Quasi-experimentelle Studien werden verwendet, weil sie praktischer und durchführbarer sind. Dieses Design wird bevorzugt, wenn die Stichprobengröße klein ist oder die Verfügbarkeit einer Kontrollgruppe aus ethischen Gründen nicht möglich ist . Dieses Design eignet sich eher für eine reale natürliche Umgebung (Rehabilitationsumgebung) als für echte experimentelle Designs. Dieses Design ermöglicht es den Forschern, die Auswirkungen einer quasi unabhängigen Variablen (rektales Ozon) unter natürlich vorkommenden Bedingungen (Naturgeschichte der COVID-19-Krankheit) zu bewerten .Weder die geringe Stichprobengröße noch das Fehlen einer Kontrollgruppe hatten jedoch keinen Einfluss auf die in der aktuellen Studie beobachteten Ergebnisse.

Die Stärke der Studie besteht darin, dass die Patienten unter Berücksichtigung klinischer (O2-Sättigung und O2-Versorgung), laboratorischer (systemischer Entzündungsmarker) und radiologischer Merkmale unter Verwendung von Instrumenten (Pulsoximeter), Laborgeräten und radiologischen Skalen (Taylors Skala), die klinisch validiert sind.

In einer Kosten- / Wirksamkeitsanalyse ist Ozon eine entzündungshemmende Technik, die in der Lage ist, mehrere Entzündungsmarker zu verringern (wie in dieser Studie beobachtet), und Ozon ist billiger und sicherer im Vergleich zu biologischen Behandlungen (monoklonale Antikörper) . Diese Analyse macht diese Behandlungsoption zu einer gültigen Alternative für Länder mit niedrigem und mittlerem Einkommen, in denen Patienten ihre Arztrechnungen bezahlen müssen.

Schließlich hat unsere Studiengruppe angesichts der Wirksamkeit, die in diesen ersten Fällen beobachtet wurde, die weltweit mit rektalem Ozon behandelt wurden, und unter Berücksichtigung der Sicherheit, Einfachheit der Technik und der geringen Kosten bei der AEMPS (Spanische Agentur für Arzneimittel und Medizinprodukte) den Antrag gestellt, eine klinische Studie durchzuführen, um diese vielversprechenden Ergebnisse bei einer viel größeren Stichprobe von Patienten zu bestätigen.

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