OMIM-Eintrag – # 607872 – CHROMOSOM 1p36 DELETIONSSYNDROM

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Bei diesem Eintrag wird ein Zahlenzeichen (#) verwendet, da es ein zusammenhängendes Gendeletionssyndrom darstellt, das durch Haploinsuffizienz einer Reihe von Genen verursacht wird.

Beschreibung

Die konstitutionelle Deletion von Chromosom 1p36 führt zu einem Syndrom mit multiplen angeborenen Anomalien und geistiger Behinderung (Shapira et al., 1997). Die Monosomie 1p36 ist das häufigste terminale Deletionssyndrom beim Menschen und tritt bei 1 von 5.000 Geburten auf (Shaffer und Lupski, 2000; In: Heilstedt et al., 2003).

Siehe auch neurologische Entwicklungsstörung mit oder ohne Anomalien des Gehirns, Auges oder Herzens (NEDBEH; 616975), die überlappende Merkmale aufweist und durch heterozygote Mutation im RERE-Gen (605226) auf dem proximalen Chromosom 1p36 verursacht wird.

Klinische Merkmale

Bedell et al. (1996) zitierte Berichte von 11 Kindern, die mit 2 oder mehr Syndromen mit überlappenden Phänotypen und Variationen der folgenden Merkmale beschrieben wurden: kleinwuchs (9 von 10), prominente Stirn (9 von 9), Brachyzephalie (7 von 7), Mikrozephalie (10 von 11), Mittelgesichtshypoplasie (10 von 10), prominenter Kiefer / Kinn (11 von 11), dysplastische Ohrmuschel (6 von 7), Hörverlust (3 von 11), angeborene Herzkrankheit (7 von 11), Hypotonie (11 von 11), DD / MR (11 von 11), Gesichtsspalte (4 von 11) , und frühen Untergang (3 von 11). Alle Patienten waren mit einer Deletion des terminalen kurzen Arms von Chromosom 1 assoziiert.

Basierend auf den 13 von Shapira et al. (1997) umfassen die Gesichtsmerkmale des Syndroms tief liegende Augen, einen flachen Nasenrücken, asymmetrische Ohren und ein spitzes Kinn. Weitere klinische Merkmale sind Krampfanfälle, Kardiomyopathie, Entwicklungsverzögerung und Schwerhörigkeit (Slavotinek et al., 1999; Shaffer und Heilstedt, 2001).

Heilstedt et al. (2003) berichteten über 62 Patienten mit Monosomie 1p36. Dreißig wurden systematisch anhand eines spezifischen Protokolls untersucht, einschließlich Hörbewertungen, Gaumen- und Augenuntersuchungen, Echokardiogramme, neurologische Bewertungen, und Schilddrüsenfunktionstests. Orofaziale Spaltanomalien waren bei 5 von 30 (17%) vorhanden; Hypermetropie war bei 20 von 30 (67%) vorhanden. Sechs von 30 (20%) hatten Hypothyreose. Alle 30 hatten Entwicklungsverzögerung und geistige Behinderung. Sechsundzwanzig von 30 (87%) hatten Hypotonie. Oropharyngeale Dysphasie war bei 21 von 29 (72%) vorhanden. Eine Vorgeschichte einer dilatativen Kardiomyopathie im Säuglingsalter war bei 7 Probanden (23%) vorhanden. In keinem Fall verschlechterte sich der Zustand im Laufe der Zeit. Dreizehn Probanden (43%) hatten einen strukturellen Herzfehler, am häufigsten den Ductus arteriosus. Bei 82% der Probanden war eine gewisse Schwerhörigkeit vorhanden, bei fast allen vom sensorineuralen Typ.

Tan et al. (2005) berichtete über einen 16-jährigen Jungen mit Merkmalen des Cantu-Syndroms (239850), bei dem eine distale 1p36-Deletion festgestellt wurde. Der Junge hatte auch Merkmale, die zuvor bei keinem der beiden Syndrome beschrieben wurden, einschließlich Hypercholesterinämie, Typ-II-Diabetes, wiederkehrenden Knochenbrüchen und nichtalkoholischer Steatohepatitis.

Neal et al. (2006) berichtete über ein 3-jähriges Mädchen mit Entwicklungsverzögerung, Duane-Syndrom-Anomalie, Hörverlust, leichten dysmorphen Gesichtszügen, einschließlich posterior gedrehter und leicht tief angesetzter Ohren und einer breiten Nasenbrücke, sowie Skoliose. Die MRT-Bildgebung des Gehirns ergab eine linke periventrikuläre noduläre Heterotopie (siehe PVNH1; 300049), eine Verkürzung des Rostrums des Corpus callosum, eine leichte ventrikuläre Vergrößerung und fleckige Hyperintensitätsbereiche im Einklang mit einer verzögerten Myelinisierung. Die FISH-Analyse ergab eine Deletion von 1p36 mit Verlust der Heterozygotie zwischen D1S468 und D1S450, was höchstens auf eine 9 hindeutet.6-Mb Löschbereich auf 1pter-p36.22. Die Sequenzierung des FLNA-Gens (300017), das nachweislich PVNH1 verursacht, ergab bei diesem Patienten keine Veränderungen in der kodierenden Region.

Battaglia et al. (2008) untersuchten 60 Patienten mit dem 1p36-Deletionssyndrom (41 Frauen und 19 Männer). Mikrozephalie wurde bei 95% der Patienten berichtet, und alle Patienten hatten gerade Augenbrauen, tief sitzende Augen, Hypoplasie des Mittelgesichts, breite Nasenwurzel / Brücke, langes Philtrum und spitzes Kinn. Andere dysmorphe Merkmale waren Mikrobrachyzephalie (65%), Epikanthus (50%), große spät schließende vordere Fontanelle (77%) und posterior gedrehte, niedrig anliegende abnormale Ohren (40%). Brachy / camptodactyly und kurze Füße waren prominent. Herzfehler waren in 71% vorhanden, einschließlich 23% mit nicht kompaktierter Kardiomyopathie. Weitere Befunde waren visuelle Unaufmerksamkeit (64%), visuelle Anomalien (52%), sensorineurale Taubheit (28%), Skelettanomalien (41%), abnormale Genitalien (25%) und Nierenanomalien (22%). Achtundachtzig Prozent hatten Anomalien des Zentralnervensystems: 44% hatten Krampfanfälle und 95% hatten Hypotonie. Alle Patienten hatten eine Entwicklungsverzögerung mit schlechter oder fehlender Sprache, und 47% hatten eine Verhaltensstörung. Bei allen Patienten wurde im Laufe der Zeit ein allmählicher Entwicklungsfortschritt beobachtet.

Rudnik-Schoneborn et al. (2008) berichteten über ein 8 Monate altes Mädchen mit Mikrozephalie und einer Fehlbildung des Mittelhirns, das bei konventioneller Chromosomenanalyse eine interstitielle Deletion von 1p36 aufwies; Die FISH- und Array-CGH-Analyse dokumentierte eine 8,7-Mb-Deletion, die 1p36.23-p36.13 umfasste. Die MRT des Gehirns im Alter von 5 Monaten ergab eine Agenese der vorderen Kommissur und des rostralen Corpus callosum sowie eine partielle Agenese des Septum pellucidum. Die Autoren gaben an, dass dieser strukturelle Hirndefekt zuvor nicht in der proximalen 1p36-Deletion beschrieben worden war.

Bursztejn et al. (2009) berichtete über ein 8-jähriges Mädchen mit einer ersten klinischen Diagnose des Aicardi-Syndroms (304050), bei dem später eine de novo 11,73 Mb terminale Deletion von Chromosom 1p36 festgestellt wurde, wodurch die Diagnose überarbeitet wurde. Sie hatte im Alter von 3 Monaten infantile Krämpfe, bilaterales Pupillenkolobom, Agenese des Corpus callosum und verzögerte psychomotorische Entwicklung. Weitere Merkmale waren tief sitzende Augen, tief sitzende und nach hinten gedrehte Ohren, Brachydaktylie und Hypertrichose. Sie hatte auch interatriale und trabekulierte interventrikuläre Kommunikation. Es wurde festgestellt, dass die Deletion auf dem mütterlichen Chromosom während der Oogenese auftritt. Der Bericht betonte die phänotypische Überlappung zwischen den 2 Störungen.

D’Angelo et al. (2010) beschrieben 9 unabhängige Patienten mit De-novo-Deletionen von distalem 1p36 in einer Größe von 2,2 bis 10,2 Mb. Vier Deletionen, die untersucht werden konnten, traten am mütterlichen Allel auf. Vier der Patienten wurden aus einer größeren Gruppe von 154 Patienten mit psychomotorischer Verzögerung im Zusammenhang mit Hyperphagie und Fettleibigkeit ermittelt, was darauf hindeutet, dass dies ein zusätzliches variables Merkmal der Monosomie 1p36 ist. Fünf der Patienten wurden aus einer größeren Gruppe von 83 Patienten mit Verdacht auf Monosomie 1p36 aufgrund geistiger Behinderung ermittelt. Drei der Patienten mit Adipositas hatten nicht die typischen Gesichtszüge der Monosomie 1p36 und hatten eine etwas mildere kognitive Beeinträchtigung. D’Angelo et al. (2010) schlugen die Beteiligung des PRKCZ-Gens (176982) vor, das bei allen Patienten deletiert wurde, stellten jedoch auch die Möglichkeit eines Positionseffekts fest.

Dod et al. (2010) berichteten über einen 25-jährigen Mann mit Monosomie 1p36, der als Erwachsener Symptome einer linksventrikulären Nichtkompaktion (LVNC; 604169) entwickelte. Im Säuglings- und Kindesalter hatte er eine schwere Entwicklungsverzögerung, Gesichtsdysmorphismus, Krampfanfälle und eine Kardiomyopathie mit einer niedrigen Ejektionsfraktion (15 bis 20%). Er hatte auch Skoliose und spastische Quadriparese.

Zytogenetik

Heilstedt et al. (2003) bewerteten die Deletionsgrößen bei 61 Probanden mit Monosomie 1p36 aus 60 Familien unter Verwendung einer Reihe überlappender Klone mit großem Insert für die distal 10,5 MB von 1p36. Sie fanden reine terminale Deletionen, interstitielle Deletionen, abgeleitete Chromosomen und komplexere Umlagerungen. Obwohl ein gewisses Clustering von Haltepunkten demonstriert wurde, gab es keinen einzigen gemeinsamen Haltepunkt. Sie fanden heraus, dass 60% der de novo 1p36 terminalen Deletionen aus dem maternal vererbten Chromosom stammten.

Heilstedt et al. (2003) ermittelte 62 Patienten mit Deletionen von 1p36 aus 61 Familien. Die meisten Deletionen traten auf dem maternal abgeleiteten Chromosom auf. Sie identifizierten terminale Deletionen, interstitielle Deletionen, abgeleitete Chromosomen und komplexe Umlagerungen. Retrospektiv konnten 98% der Deletionen durch routinemäßige Chromosomenanalyse unter sorgfältiger Beachtung von 1p36 identifiziert werden. Entwicklungsverzögerung / geistige Behinderung war die häufigste klinische Indikation. Erhöhtes maternales Serum-Alpha-Fetoprotein (AFP; 104150) wurde in 4 der 5 pränatal diagnostizierten Fälle nachgewiesen. Das Alter der Mutter zum Zeitpunkt der Geburt des betroffenen Kindes war signifikant niedriger als der Durchschnitt der Bevölkerung der Vereinigten Staaten. Das Foto eines Patienten zeigte einen flachen Nasenrücken und eine Nase mit spitzem Kinn.

Um die Genotyp / Phänotyp-Korrelationen bei der Monosomie 1p36 weiter abzugrenzen, haben Redon et al. (2005) angewandte Mikroarray-basierte vergleichende genomische Hybridisierung unter Verwendung eines überlappenden Klon-Mikroarrays, der 99,5% des euchromatischen Anteils von Chromosom 1 abdeckt, bei 6 Patienten mit klinischen Merkmalen, die für die Monosomie 1p36 charakteristisch sind. Deletionen wurden bei allen Patienten bestätigt. Zwei Patienten mit sehr ähnlichen Merkmalen (Gesichtsmerkmale und geistige Behinderung) hatten unterschiedliche und nicht überlappende 1p36-Deletionen. In: Redon et al. (2005) schlugen vor, dass das Monosomie-1p36-Syndrom eher auf einen Positionseffekt der 1p36-Umlagerung als auf eine Haploinsuffizienz zusammenhängender Gene in der deletierten Region zurückzuführen sein könnte.

Die Monosomie 1p36 zeichnet sich durch eine deutliche Variabilität in der Größe der Deletionen ohne gemeinsame Haltepunkte aus. In einer Überprüfung der Störung, Gajecka et al. (2007) fanden keine Korrelation zwischen der Deletionsgröße und der Anzahl der beobachteten klinischen Merkmale. Eine Bewertung von 1p36-Deletionen ergab, dass die meisten (52 bis 67%) reine terminale Deletionen waren, gefolgt von interstitiellen Deletionen (10 bis 29%), unsymmetrischen Translokationen (7 bis 16%) und komplexen Umlagerungen (7 bis 12%).

El-Hattab et al. (2010) beschrieben ein Säuglingsmädchen mit OEIS-Komplex (258040) und Chromosom 1p36-Deletion, das Merkmale beider Erkrankungen aufwies, einschließlich Omphalozele, Kloakenexstrophie, unperforiertem Anus, sakralen Segmentierungsdefekten, Nierenfehlstellung und -fehlrotation, Genitalanomalien, Diastase der Symphyse Schambein, Mikrobrachyzephalie, große vordere Fontanelle, Herzseptumdefekte, Rippenfusion, Extremitätendeformität, Entwicklungsverzögerung und typische Gesichtszüge. Im Alter von 12 Monaten entwickelte die Patientin einen Darmverschluss, der zu septischem Schock und Multiorganversagen führte, und sie starb. Die chromosomale Microarray-Analyse ergab eine 2,4-Mb-terminale Deletion von Chromosom 1p. Es gab keine Hinweise auf eine uniparentale Disomie. In: El-Hattab et al. (2010) schlugen vor, dass der OEIS-Komplex durch eine rezessive Mutation eines Gens in der 1p36-Region verursacht werden könnte, wobei die Deletion eine Mutation aufdeckt, die sich auf dem intakten Homolog befindet; Sie stellten jedoch fest, dass dies der erste gemeldete Fall eines OEIS-Komplexes in Verbindung mit einer 1p36-Deletion war und dass es auch möglich war, dass dieser Fall das zufällige Auftreten von 2 unabhängigen Bedingungen darstellte.

In 2 Schwestern, die ursprünglich von Graham et al. (2004) und die Merkmale des Warburg-Mikrosyndroms aufwiesen (siehe 600118), einschließlich Mikrozephalie, Katarakt, Mikrocornea, kortikale Blindheit, erhöhte frontale kortikale Dicke, vergrößerte Ventrikel, vereinfachtes unregelmäßiges Gyralmuster, generalisierte Hypotonie, Krampfanfälle, tiefgreifende geistige Behinderung, hypoplastische Labia minora, Hypertrichose und postnatale Wachstumsverzögerung, Handley et al. (2013) identifizierten eine unausgeglichene Mikrodeletion / Mikroduplikation mit den Chromosomen 1p36 und 21q22. Es gab eine ungefähr 6.9- zu 7.1-Mb-Deletion von Chromosom 1p36.33 bis 1p36.23, die die kritische Region für das 1p36-Deletionssyndrom enthält, sowie eine ungefähr 5,6- bis 6,0-Mb-Duplikation von 21q22.3 bis 21qter distal zur kritischen Region des Down-Syndroms (190685). Die elterliche Karyotypisierung bestätigte, dass der Vater der Schwestern Träger einer ausgewogenen Translokation war. Die Genotypisierung von Mikrosatelliten, die das 1p36-Deletionsintervall beider Schwestern abdeckten, ergab unterschiedliche mütterliche Haplotypen, wodurch die Möglichkeit ausgeschlossen wurde, dass ein neues rezessives Gen zum Phänotyp beitrug.

Diagnose

Heilstedt et al. (2003) schlugen einen mehrstufigen Ansatz in Fällen von Monosomie 1p36 vor, um die genauesten Beratungsinformationen zu erhalten: erstens Identifizierung der Deletion von 1p36 durch sorgfältige zytogenetische Analyse und FISCH mit einer Sonde, die den CDC2L1-Locus enthält (176873); zweitens telomerregionsspezifische FISCHE zur Identifizierung abgeleiteter Chromosomen; und drittens FISCHE mit informativen Sonden bei den Eltern derjenigen mit den abgeleiteten Chromosomen, um elterliche Translokationen aufzudecken (offensichtlich signifikant für die genetische Beratung). Schließlich ist der Verdacht des Klinikers auf eine Diagnose der Monosomie 1p36 von unschätzbarem Wert, um zur richtigen Diagnose zu führen.

Pränataldiagnostik

Campeau et al. (2008) beschrieben 2 Patienten mit Monosomie-1p36-Syndrom, bei denen Hirnanomalien, insbesondere Hydrozephalus und Ventrikulomegalie, durch pränatalen Ultraschall nachgewiesen wurden. Bei 1 Patienten zeigten Amniozentese und Karyotypisierung keine Deletion, was nur durch Verwendung einer vergleichenden Genomhybridisierung offensichtlich wurde. Eine Überprüfung der zuvor gemeldeten Fälle zeigte, dass Hirnanomalien häufige, wenn auch nicht konsistente Befunde bei diesem Deletionssyndrom sind. Solche Anomalien umfassen Hydrozephalus, Polymikrogyrie, zerebrale Atrophie und Agenese des Corpus callosum. In: Campeau et al. (2008) stellte fest, dass bestimmte kleine oder interstitielle Deletionen möglicherweise nicht mit Standardmethoden identifiziert werden.

Molekulargenetik

Bedell et al. (1996) charakterisierte weiter die Deletionsregion bei einem Patienten mit dem Karyotyp 46,XY, del(1)(p36.3) und identifizierte ein Gen, das sich innerhalb der deletierten Region abbildet, das dishevelled-1-Gen (DVL1; 601365). Die Autoren spekulierten, dass dieses Gen eine Rolle bei der Pathogenese der beobachteten Syndrome durch Haploinsuffizienz oder durch genomische Prägung spielen könnte.

Windpassinger et al. (2002) kartierten das Gamma-Aminobuttersäure-A-Rezeptor-Delta-Untereinheitsgen (GABRD; 137163) auf Chromosom 1p36.33 innerhalb der kritischen Region des Genverlusts für das 1p36-Deletionssyndrom. Da das Gen einen GABA-Kanal im Gehirn kodiert, schlugen die Autoren vor, dass es ein Kandidat für die neurologischen Entwicklungs- und neuropsychiatrischen Anomalien sein könnte, die bei dem Syndrom beobachtet werden.

Rosenfeld et al. (2010) berichteten über 5 Patienten mit 200 bis 823 kb überlappenden interstitiellen Deletionen von Chromosom 1p36.33, die mit klassischen Merkmalen des Syndroms assoziiert waren, einschließlich geistiger Behinderung, dysmorphen Merkmalen, Hypotonie, Verhaltensstörungen und Krampfanfällen. Die kleinste Überlappungsregion betrug 174 kb und umfasste 5 Gene, von denen 1 an der Signalübertragung in Neuronen beteiligt sein könnte (GNB1; 139380). Zwei der Patienten mit Anfällen hatten Deletionen von GABRD und 3 Patienten hatten Deletionen von PRKCZ (176982) und SKI (164780).

Bei 17 von 18 Patienten mit einer Deletion im Chromosom 1p36, die Hinweise auf eine Herzmuskelerkrankung, einschließlich linksventrikulärer Nichtverdichtung (LVNC) oder Kardiomyopathie (siehe 615373), zeigten Arndt et al. (2013) richteten die Regionen des Chromosomenverlustes aus und identifizierten ein gemeinsames deletiertes Intervall bei chr1: 3.224.674-3.354.772 bp (GRCh37), an dem nur ein einziges Gen, PRDM16 (605557), beteiligt war. Die Sequenzierung von PRDM16 in LVNC-Probanden oder Posttransplantationspatienten mit dilatativer Kardiomyopathie identifizierte 7 Mutationen (siehe z. B. 605557.0001-605557.0006), die in Kontrollen oder Exomsequenzierungsdatenbanken nicht vorhanden waren. Bei 14 der 18 Patienten mit einer Deletion in Chromosom 1p36 wurde das SKI-Gen ebenfalls deletiert; Die Analyse von SKI in einer unabhängigen LVNC-Kohorte ergab jedoch keine Mutationen.

De Leeuw und Houge (2014) gaben an, dass die Ergebnisse ihrer Analyse der in der Arbeit von Arndt et al. (2013) unterstützten die Schlussfolgerungen dieser Autoren nicht und es war unwahrscheinlich, dass PRDM16 (605557) eine Ursache für Kardiomyopathie beim 1p36-Deletionssyndrom ist. In: Arndt et al. (2013) waren sich einig, dass die Haploinsuffizienz von PRDM16 eine unwahrscheinliche oder ungewöhnliche Ursache für eine Kardiomyopathie beim 1p36-Deletionssyndrom ist. Sie zitierten jedoch 3 zusätzliche unabhängige Evidenzlinien, die die Rolle von PRDM16 bei der Kardiomyopathie unterstützen: Erstens PRDM16-Mutationen in nicht-syndromen Formen der linksventrikulären Nichtverdichtung (604169); zweitens ein hochsignifikanter Überschuss an schädlichen PRDM16-Varianten bei adulter dilatativer Kardiomyopathie (115200); und drittens in vivo Modellierungsdaten mehrerer PRDM16-Varianten in Zebrafischen.

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