OMIM Entry – # 607872 – CHROMOZOMU 1p36 DELEČNÍ SYNDROM

TEXT

znak čísla (#) se používá s tímto vstupu, protože to představuje souvislý genovou delecí syndrom způsobený haploinsufficiency řady genů.

Popis

ústavní delece chromozomu 1p36 následek syndrom s více vrozených vad a mentální retardace (Shapira et al., 1997). Monosomie 1p36 je nejčastějším syndromem terminální delece u lidí, který se vyskytuje u 1 z 5 000 porodů (Shaffer a Lupski, 2000; Heilstedt et al., 2003).

Viz také vývojové duševní poruchy s nebo bez anomálií mozku, očí, nebo srdce (NEDBEH; 616975), což ukazuje, překrývající se funkce, a je způsobena heterozygotní mutace v RERE gen (605226) na proximální části chromozomu 1p36.

klinické příznaky

Bedell et al. (1996) citované zprávy 11 dětí, které byly popsány se 2 nebo více syndromy s překrývajícími se fenotypy a variacemi následujících znaků: malý vzrůst (9 z 10), prominentní čelo (9 z 9), brachycephaly (7 ze 7), mikrocefalie (10 z 11), střední část obličeje hypoplazie (10 z 10), prominentní čelisti/chin (11 z 11), dysplastické boltce (6 ze 7), ztráta sluchu (3 z 11), vrozené srdeční onemocnění (7 z 11), hypotonie (11 z 11), DD/MR (11 z 11), obličejové clefting (4 z 11), a předčasné smrti (3 z 11). Všichni pacienti byli spojeni s delecí terminálního krátkého ramene chromozomu 1.

na základě 13 subjektů popsaných Shapirou et al. (1997), obličejové charakteristiky syndromu zahrnují hluboké oči, plochý nosní můstek, asymetrické uši a špičatou bradu. Mezi další klinické charakteristiky patří záchvaty, kardiomyopatie, vývojové zpoždění a porucha sluchu (Slavotinek et al., 1999; Shaffer and Heilstedt, 2001).

Heilstedt et al. (2003) hlášeno 62 pacientů s monosomií 1p36. Třicet byly systematicky zkoumány prostřednictvím zvláštního protokolu, včetně slyšení hodnocení, patrový a oftalmologické vyšetření, echokardiogramů, neurologické hodnocení a testy funkce štítné žlázy. Anomálie orofaciálního štěpení byly přítomny u 5 z 30 (17%); hypermetropie byla přítomna u 20 z 30 (67%). Šest z 30 (20%) mělo hypotyreózu. Všech 30 mělo vývojové zpoždění a mentální retardaci. Dvacet šest z 30 (87%) mělo hypotonii. Orofaryngeální dysfázie byla přítomna u 21 z 29 (72%). Anamnéza dilatační kardiomyopatie v kojeneckém věku byla přítomna u 7 subjektů (23%). V žádném se stav postupem času nezhoršoval. Třináct subjektů (43%) mělo strukturální srdeční vadu, nejčastěji patentovaný ductus arteriosus. Některé sluchové postižení bylo přítomno u 82% subjektů, což je téměř u všech senzorineurální Typ.

Tan et al. (2005) hlásil 16letého chlapce s rysy Cantu syndromu (239850), u kterého bylo zjištěno, že má distální deleci 1p36. Chlapec měl také funkce, které nejsou popsány dříve v obou syndrom, včetně hypercholesterolemie, diabetes typu II, opakující kostních zlomenin, a nealkoholické steatohepatitis.

Neal et al. (2006) uvádí 3-rok-stará dívka, která má vývojové zpoždění, Duane syndrom anomálie, ztráta sluchu, mírné dysmorfní rysy obličeje včetně posteriorly otáčet a poněkud nízko posazené uši a široký kořen nosu, a skolióza. Mozek magnetickou rezonancí odhalilo, vlevo periventrikulární nodulární heterotopie zůstává (viz PVNH1; 300049), zkrácení tribuně corpus callosum, mírné ventrikulární rozšíření, a skvrnité oblasti hyperintensity v souladu s opožděná myelinizace. RYBY analýzy zjištěn delece 1p36 se ztrátou heterozygotnosti mezi D1S468 a D1S450, což naznačuje, nejvíce 9.6-MB odstranění region na 1pter-p36. 22. Sekvenování genu FLNA (300017), u kterého bylo prokázáno, že způsobuje PVNH1, neodhalilo u tohoto pacienta žádné změny v kódující oblasti.

Battaglia et al. (2008) hodnotilo 60 pacientů se syndromem delece 1p36 (41 žen a 19 mužů). Mikrocefalie byla hlášena u 95% pacientů, a všichni pacienti měli rovné obočí, hluboko posazené oči, střední část obličeje hypoplazie, široký nosní kořen/most, dlouhý philtrum, a špičatou bradou. Další dysmorfní rysy zahrnuty microbrachycephaly (65%), epicanthus (50%), velké zpoždění-uzavření přední fontanela (77%), a naopak otáčí nízké-set abnormální uši (40%). Brachy/camptodactyly a krátké nohy byly prominentní. Srdeční vady byly přítomny u 71%, včetně 23% s nekompaktní kardiomyopatií. Ostatní nálezy zahrnovaly vizuální nepozornost (64%), zrakové poruchy (52%), senzorineurální hluchota (28%), kosterní abnormality (41%), abnormální genitálie (25%) a renální abnormality (22%). Osmdesát osm procent mělo anomálie centrálního nervového systému: 44% mělo záchvaty a 95% hypotonii. Všichni pacienti měli vývojové zpoždění se špatnou nebo chybějící řečí a 47% mělo poruchu chování. Postupný vývojový pokrok byl pozorován u všech pacientů v průběhu času.

Rudnik-Schoneborn et al. (2008) uvádí 8-měsíc-stará dívka s mikrocefalií a středové čáry mozku malformace, která měla intersticiální delece 1p36 na konvenční chromosomové analýzy; FISH a array CGH analýzy dokumentovány 8.7 Mb delece zahrnující 1p36.23-p36.13. MRI mozku ve věku 5 měsíců odhalil ageneze přední komisury a rostrální corpus callosum a částečná ageneze septum pellucidum. Autoři uvedli, že tento strukturální defekt mozku nebyl dříve popsán v proximální deleci 1p36.

Bursztejn et al. (2009) uvádí, 8-rok-stará dívka s počáteční klinické diagnózy Aicardi syndrom (304050), který byl následně bylo zjištěno, že nosit de novo 11.73 Mb terminální delecí chromozomu 1p36, tedy revizi diagnózy. Ve věku 3 měsíců měla nástup infantilních křečí, bilaterální pupilární kolobom, agenezi corpus callosum a zpožděný psychomotorický vývoj. Další funkce zahrnuty hluboko posazené oči, nízko posazené a zezadu otáčí uši, brachydaktílie, a hypertrichóza. Měla také interatriální a trabekulovanou interventrikulární komunikaci. Bylo zjištěno, že k deleci dochází na mateřském chromozomu během oogeneze. Zpráva zdůraznila fenotypové překrytí mezi 2 poruchami.

D ‚ Angelo et al. (2010) popsal 9 nesouvisejících pacientů s de novo delecemi distálního 1p36 v rozmezí od 2,2 do 10,2 Mb. Čtyři delece, které bylo možné studovat, se vyskytly na mateřské alele. Čtyři z těchto pacientů byly zjištěny od větší skupiny 154 pacientů s psychomotorickou zpoždění spojené s hyperfagie a obezita, což naznačuje, že se jedná o další proměnné, funkce monosomie 1p36. Pět pacientů bylo zjištěno z větší skupiny 83 pacientů s podezřením na monosomii 1p36 z důvodu mentální retardace. Tři pacienti s obezitou neměli typické rysy obličeje monosomie 1p36 a měli mírně mírnější kognitivní poruchu. D ‚ Angelo a kol. (2010) navrhl zapojení genu PRKCZ (176982), který byl odstraněn u všech pacientů, ale také zaznamenal možnost pozičního účinku.

Dod et al. (2010) uvádí, 25-rok-starý muž s monosomie 1p36, kteří vyvinuli příznaky levé komory noncompaction (LVNC; 604169) jako dospělý. V dětství a dětství měl závažné vývojové zpoždění, dysmorfismus obličeje, záchvaty a kardiomyopatii s nízkou ejekční frakcí (15 až 20%). Měl také skoliózu a spastickou kvadriparézu.

Cytogenetika

Heilstedt et al. (2003) hodnotil smazání velikostí u 61 pacientů s monosomie 1p36 od 60 rodin pomocí contig souběhu velkých-li vložit klony pro většinu distální 10.5 Mb 1p36. Našli čisté terminální delece, intersticiální delece, derivované chromozomy a složitější přeskupení. Ačkoli bylo prokázáno nějaké shlukování zarážek, neexistoval jediný společný zarážka. Zjistili, že 60% de novo 1p36 terminálních delecí vzniklo z mateřsky zděděného chromozomu.

Heilstedt et al. (2003) zjistilo 62 pacientů s delecemi 1p36 z 61 rodin. Většina delecí se vyskytla na chromozomu odvozeném od matky. Identifikovali terminální delece, intersticiální delece, derivátové chromozomy a komplexní přeskupení. Zpětně lze 98% delecí identifikovat rutinní analýzou chromozomů s pečlivou pozorností na 1p36. Nejčastější klinickou indikací bylo vývojové zpoždění/mentální retardace. Zvýšený alfa-fetoprotein v mateřském séru (AFP; 104150) byl zjištěn ve 4 z 5 prenatálně diagnostikovaných případů. Věk matky v době narození postiženého dítěte byl výrazně nižší než obecný průměr populace Spojených států. Fotografie pacienta ukázala plochý nosní můstek a nos, se špičatou bradou.

k dalšímu vymezení korelací genotypu/fenotypu v monosomii 1p36, Redon et al. (2005) aplikuje microarray-based comparative genomic hybridization, pomocí překrývajících se klonů microarray pokrývá 99,5% euchromatic část chromozomu 1, 6 pacientů s klinickými rysy charakteristické pro monosomie 1p36. Delece byly potvrzeny u všech pacientů. Dva pacienti, kteří vykazovali velmi podobné rysy (obličejové charakteristiky a mentální retardace), měli odlišné a nepřekrývající 1p36 delece. Redon et al. (2005) navrhl, že monosomie 1p36 syndrom může být způsobeno poziční efekt 1p36 uspořádání, spíše než haploinsufficiency sousedících genů v smazané oblasti.

monosomie 1p36 je charakterizována výraznou variabilitou velikosti delecí, bez společných hraničních bodů. V přehledu poruchy, Gajecka a kol. (2007) nezjistila žádnou korelaci mezi velikostí delece a počtem pozorovaných klinických příznaků. Posouzení delece 1p36 zjištěno, že většina (52 až 67%) byly čistě terminální delece, následuje intersticiální delece (10 až 29%), nebalancované translokace (7 až 16%), a komplexní přestavby (7 až 12%).

El-Hattab et al. (2010) popsal, nemluvně, holka s OEIS komplex (258040) a chromozomu 1p36 deleční který zobrazí vlastnosti obou poruch, včetně omfalokéla, kloakální a taky extrofií, neperforovaný anus, sakrální segmentace vady, ledvin malposition a malrotace, genitální anomálie, rozestup spony stydké, microbrachycephaly, velká přední fontanela, srdeční defekty septa, rib fusion, končetiny deformity, vývojové zpoždění, a typické rysy obličeje. Ve věku 12 měsíců se u pacientky vyvinula střevní obstrukce, která postupovala k septickému šoku a multiorgánovému selhání a zemřela. Chromozomální microarray analýzy zjištěných 2,4 Mb terminální delece chromosomu 1p. Tam byl žádné důkazy o uniparental disomy. El-Hattab et al. (2010) navrhli, že OEIS komplexu může být způsobena recesivní mutací genu, který se nachází v oblasti 1p36, s vypuštěním odhalení mutace se nachází na nedotčené homolog; nicméně, oni poznamenal, že toto byl první zaznamenaný případ OEIS komplex ve spojení s delece 1p36 a že je také možné, že tento případ představuje možnost výskytu 2 nezávislé podmínky.

U 2 sester, které byly původně popsány Grahamem et al. (2004) a který vykazoval rysy Warburg Micro syndrom (viz 600118), včetně mikrocefalie, šedý zákal, microcornea, kortikální slepota, zvýšená frontální kortikální tloušťky, zvětšené komory, zjednodušená nepravidelné gyral vzor, generalizovaná hypotonie, křeče, hluboké mentální retardace, hypoplazie labia minora, hypertrichóza, a postnatální retardace růstu, Handley et al. (2013) identifikovala nevyváženou mikrodeleci/mikroduplikaci zahrnující chromozomy 1p36 a 21q22. Tam byl přibližně 6,9-na 7.1-Mb vymazání z chromozomu 1p36.33 1p36.23, obsahující kritické oblasti pro 1p36 deleční syndrom, stejně jako přibližně 5.6 – 6.0 Mb duplikace z 21q22.3 21qter, distální na downův syndrom (190685) kritické oblasti. Rodičovská karyotypizace potvrdila, že otec Sester byl nositelem vyvážené translokace. Genotypizace mikrosatelitů pokrývajících deleční interval 1p36 u obou sester odhalila odlišné mateřské haplotypy, čímž se vyloučila možnost, že k fenotypu přispívá nový recesivní gen.

Diagnóza

Heilstedt et al. (2003) navrhl vícestupňové přístup v případech monosomie 1p36 dát nejpřesnější poradenství informace: za prvé, identifikaci delece 1p36 pečlivým cytogenetická analýza a FISH se sondou obsahující CDC2L1 locus (176873); za druhé, telomer regionu-konkrétní RYBY identifikovat derivát chromozomů; a za třetí, RYBY pomocí informativních sond v rodiče těch s deriváty chromozomů odhalit rodičovské translokace (samozřejmě významné pro genetické poradenství). Konečně, podezření lékaře na diagnózu monosomie 1p36 je neocenitelné pro to, aby vedlo ke správné diagnóze.

prenatální diagnóza

Campeau et al. (2008) popsali 2 pacienty se syndromem monosomie 1p36, kteří měli abnormality mozku, zejména hydrocefalus a ventrikulomegalii, detekované prenatálním ultrazvukem. U 1 pacienta amniocentéza a karyotypizace neprokázaly deleci, která se projevila pouze pomocí komparativní hybridizace genomu. Přehled dříve hlášených případů ukázal, že abnormality mozku jsou časté, ne-li konzistentní, nálezy v tomto delečním syndromu. Takové abnormality zahrnují hydrocefalus, polymikrogyrii, mozkovou atrofii a agenezi corpus callosum. Campeau et al. (2008) poznamenal, že některé malé nebo intersticiální delece nemusí být identifikovány standardními metodami.

molekulární genetika

Bedell et al. (1996) dále charakterizoval oblast delece u pacienta s karyotypem 46, XY, del (1) (p36.3) a identifikoval gen, který mapuje v odstraněné oblasti, rozcuchaný Gen-1 (DVL1; 601365). Autoři spekulovali, že tento gen může hrát roli v patogenezi pozorované syndromy přes haploinsufficiency nebo prostřednictvím genomový imprinting.

Windpassinger et al. (2002) mapovali gama-aminomáselné kyseliny receptor delta podjednotky genu (GABRD; 137163) na chromozomu 1p36.33, v rámci kritického regionu genu ztráty 1p36 deleční syndrom. Jako gen kóduje GABA kanálu v mozku, autoři naznačují, že může být kandidátem pro vývoj nervové soustavy a neuropsychiatrických anomálií vidět v syndrom.

Rosenfeld et al. (2010) uvádí 5 pacientů s 200 823 kb překrývající intersticiální delece chromozomu 1p36.33 spojené s klasické rysy syndromu, včetně mentální retardace, poruchy funkce, hypotonie, behaviorální abnormality, a záchvaty. Nejmenší oblast překrytí byla 174 kb a zahrnovala 5 genů, z nichž 1 může být zapojen do signalizace v neuronech (GNB1; 139380). Dva z pacientů se záchvaty měli delece GABRD a 3 pacienti měli delece PRKCZ (176982) a SKI (164780).

V 17 z 18 pacientů s delecí na chromosomu 1p36, který ukázal důkazy o onemocnění srdečního svalu, včetně levé komory noncompaction (LVNC) nebo kardiomyopatie (viz 615373), Arndt et al. (2013) zarovnán regionech chromozomální ztráty a určila společná odstraněny interval, ve chr1:3,224,674-3,354,772 bp (GRCh37), která se týkala pouze jediného genu, PRDM16 (605557). Sekvenování PRDM16 v LVNC probands nebo posttransplantation pacientů s dilatační kardiomyopatií identifikovány 7 mutací (viz např. 605557.0001-605557.0006), které nebyly přítomny u kontrol nebo exome sequencing databází. U 14 z 18 pacientů s delecí v chromozomu 1p36 byl gen SKI také odstraněn; analýza SKI V nezávislé kohortě LVNC však neodhalila žádné mutace.

De Leeuw a Houge (2014) uvádí, že výsledky jejich analýzy důkazů předložených v novinách tím, Arndt et al. (2013) nepodpořil závěry těchto autorů, a proto je nepravděpodobné, že PRDM16 (605557) je příčinou kardiomyopatie v 1p36 deleční syndrom. Arndt et al. (2013) souhlasil, že haploinsuficience PRDM16 je nepravděpodobnou nebo neobvyklou příčinou kardiomyopatie u delečního syndromu 1p36. Nicméně, oni citované 3 další nezávislé linie důkazů podporujících roli PRDM16 v kardiomyopatie: první, PRDM16 mutace v nonsyndromic formy levé komory noncompaction (604169); za druhé, vysoce významný přebytek škodlivé PRDM16 varianty u dospělých dilatační kardiomyopatie (115200); a za třetí, in vivo, modelování dat z několika PRDM16 varianty u dania pruhovaného.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.