Faslodex

KLINICKÉ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Mnoho rakoviny prsu mají estrogenové receptory (ER) a růst těchto nádorů může být stimulována estrogenem. Fulvestrant je estrogen receptor antagonista, který se váže na receptor estrogenu v konkurenčním způsobem s afinitou srovnatelnou s estradiol a snižuje počet ER bílkovin v lidských buňkách rakoviny prsu.

in vitro studie prokázaly, že fulvestrant je reverzibilním inhibitorem růstu buněčných linií lidského karcinomu prsu (MCF-7) rezistentního na tamoxifen i na estrogen. Ve studiích nádorů in vivo fulvestrant zpozdil vznik nádorů z xenograftů lidských buněk karcinomu prsu MCF-7 u nahých myší. Fulvestrant inhiboval růst zavedených xenograftů MCF-7 a xenograftů nádorů prsu rezistentních na Tamoxifen.

Fulvestrant nevykazoval žádné účinky agonistického typu v uterotrofických testech in vivo u nezralých nebo ovariektomizovaných myší a potkanů. Ve studiích in vivo u nezralých potkanů a ovariektomizovaných opic fulvestrant blokoval uterotrofní účinek estradiolu. U postmenopauzálních žen absence změn plazmatických koncentrací FSH a LH v reakci na léčbu fulvestrantem (250 mg měsíčně) nenaznačuje žádné periferní steroidní účinky.

Farmakodynamika

V klinické studii u postmenopauzálních žen s primárním karcinomem prsu léčených jednotlivými dávkami přípravku FASLODEX 15-22 dnů před operací, existují důkazy o zvýšení down-regulaci ER s rostoucí dávkou. To bylo spojeno se snížením exprese progesteronového receptoru, estrogenem regulovaného proteinu v závislosti na dávce. Tyto účinky na dráhu ER byly také spojeny se snížením indexu značení Ki67, což je marker buněčné proliferace.

Farmakokinetika

Absorpce

jednotlivé dávky a opakovaných dávek PK parametry pro 500 mg dávkování s další dávkou (AD) v Den 15 jsou uvedeny v Tabulce č. 11. Dodatečná dávka přípravku FASLODEX podaná dva týdny po úvodní dávce umožňuje dosáhnout ustálených koncentrací během prvního měsíce podání.

Tabulka 11: Shrnutí Fulvestrantu Farmakokinetické Parametry u Postmenopauzálních žen s Pokročilým karcinomem Prsu, u Pacientů po Intramuskulární aplikaci 500 mg + AD Dávkovací Režim

Cmax (ng/mL) Cmin (ng/mL) AUC (ng•h/mL)
500 mg + AD1 jedna dávka 25.1 (35.3) 16.3 (25.9) 11400 (33.4)
Více dávka stabilní stát2 28.0 (27.9) 12.2 (21.7) 13100 (23.4)
1Additional 500 mg dávka na Den 15
2Month 3

Distribuce

zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu je přibližně 3 až 5 L/kg. To naznačuje, že distribuce je do značné míry extravaskulární. Fulvestrant je vysoce (99%) vázán na plazmatické proteiny; VLDL, LDL a HDL lipoproteinové frakce, se zdají být hlavními složkami vazby. Úloha globulinu vázajícího pohlavní hormony, pokud existuje, nemohla být stanovena.

Metabolismus

Biotransformace a dispozice fulvestrantu u lidí byly určeny po intramuskulárním a intravenózním podání 14C-značeného fulvestrantu. Metabolismus fulvestrantu se zdá zahrnovat kombinaci celé řady možných biotransformačních cest obdobné jako endogenní steroidy, včetně oxidace, aromatická hydroxylace, konjugace s kyselinou glukuronovou a/nebo síranem sodným ve 2, 3 a 17 pozic steroidního jádra, a oxidace postranního řetězce sulfoxid. Identifikované metabolity jsou buď méně aktivní, nebo vykazují podobnou aktivitu jako fulvestrant v antiestrogenních modelech.

Studie na preparátech z lidských jater a rekombinantních lidských enzymech ukazují, že cytochromu P-450 3A4 (CYP 3A4) je pouze P-450 izoenzym podílí se na oxidaci fulvestrantu; nicméně, relativní podíl P-450 a non-P-450 trasy in vivo není známa.

exkrece

Fulvestrant byl rychle eliminován hepatobiliární cestou s exkrecí primárně stolicí (přibližně 90%). Renální eliminace byla zanedbatelná (méně než 1%). Po intramuskulární injekci 250 mg byla clearance (průměr ± SD) 690 ± 226 mL/min se zdánlivým poločasem přibližně 40 dnů.

Zvláštní Populace

Geriatrické

U pacientů s rakovinou prsu, tam byl žádný rozdíl v fulvestrant farmakokinetický profil vztahující se na věk (rozmezí 33 až 89 let).

Pohlaví

Po podání jedné intravenózní dávky, tam byly žádné farmakokinetické rozdíly mezi muži a ženami nebo mezi premenopauzální a postmenopauzální ženy. Podobně nebyly žádné rozdíly mezi muži a postmenopauzálními ženami po intramuskulárním podání.

Rasa

v pokročilých studiích léčby karcinomu prsu byl potenciál farmakokinetických rozdílů v důsledku rasy hodnocen u 294 žen včetně 87,4% bělochů, 7,8% černochů a 4,4% Hispánců. U těchto skupin nebyly pozorovány žádné rozdíly ve farmakokinetice fulvestrantu v plazmě. V samostatné studii byly Farmakokinetické údaje od postmenopauzálních etnických japonských žen podobné těm, které byly získány u jiných než japonských pacientů.

lékové interakce

nejsou známy žádné lékové interakce. Fulvestrant neinhibuje významně některou z hlavních CYP enzymů, včetně CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 in vitro a ve studiích současného podávání fulvestrantu s midazolamem naznačují, že terapeutické dávky fulvestrantu mít žádné inhibiční účinky na CYP 3A4 nebo změnit krevní hladiny léků metabolizovaných tímto enzymem. Ačkoli je fulvestrant částečně metabolizován CYP 3A4, klinická studie s rifampinem, induktorem CYP 3A4, neprokázala žádný účinek na farmakokinetiku fulvestrantu. Také, výsledky od zdravého dobrovolníka studie s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP 3A4, je uvedeno, že ketokonazol neměl žádný účinek na farmakokinetiku fulvestrantu a úprava dávkování není nutná u pacientů souběžně předepisovány inhibitory CYP3A4 nebo induktory . Údaje z klinické studie u pacientů s karcinomem prsu ukázaly, že při současném podávání fulvestrantu s palbociklibem, abemaciklibem nebo ribociklibem nedošlo k žádné klinicky relevantní lékové interakci.

klinické studie

účinnost přípravku FASLODEX 500 mg oproti přípravku FASLODEX 250 mg byla porovnána v potvrzení. Účinnost přípravku FASLODEX 250 mg byla srovnávána s 1 mg anastrozolu ve studiích 0020 a 0021. Účinnost přípravku FASLODEX 500 mg byla srovnávána s 1 mg anastrozolu u přípravku FALCON. Účinnost přípravku FASLODEX 500 mg v kombinaci s palbociklibem 125 mg byla srovnávána s přípravkem FASLODEX 500 mg plus placebo u přípravku PALOMA-3. Účinnost přípravku FASLODEX 500 mg v kombinaci s abemaciklibem 150 mg byla srovnávána s přípravkem FASLODEX 500 mg plus placebo u přípravku MONARCH 2. Účinnost přípravku FASLODEX 500 mg v kombinaci s ribociklibem 600 mg byla srovnávána s přípravkem FASLODEX 500 mg plus placebo v přípravku MONALEESA-3.

Monoterapii

Srovnání FASLODEX 500 mg nebo FASLODEX 250 mg (POTVRDIT)

randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (POTVRDIT, NCT00099437) byla dokončena v 736 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k návratu onemocnění při nebo po adjuvantní endokrinní léčbě nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Tato studie porovnávala účinnost a bezpečnost přípravku FASLODEX 500 mg (n=362) s přípravkem FASLODEX 250 mg (n=374).

FASLODEX 500 mg byl podáván ve dvou 5 mL injekcích, z nichž každá obsahovala FASLODEX 250 mg/5 mL, jedna do každé hýždě, 1., 15., 29. a poté každých 28 (+/-3) dní. FASLODEX 250 mg byl podáván jako dvě 5 mL injekce (jedna obsahující FASLODEX 250 mg/5 mL injekce plus jedna injekce placeba), jeden v každé hýždě, ve Dnech 1, 15 (2 placebo injekce), 29 a každých 28 (+/-3) dnů poté.

střední věk účastníků studie byl 61 let. Všichni pacienti měli er + pokročilý karcinom prsu. Přibližně 30% subjektů nemělo měřitelné onemocnění. Přibližně 55% pacientů mělo viscerální onemocnění.

výsledky potvrzení jsou shrnuty v tabulce 12. Účinnost přípravku FASLODEX 500 mg byla srovnávána s účinností přípravku FASLODEX 250 mg. Obrázek 6 ukazuje Kaplan-Meier děj Přežití bez Progrese (PFS) data po minimální návazná doba trvání 18 měsíců prokazující statisticky významnou superioritu přípravku FASLODEX 500 mg vs. FASLODEX 250 mg. V počáteční analýze celkového přežití (OS) po minimální délce sledování 18 měsíců nebyl statisticky významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými skupinami. Po minimální době sledování 50 měsíců byla provedena aktualizovaná analýza operačního systému. Obrázek 7 ukazuje Kaplan-Meierův graf aktualizovaných dat OS.

Tabulka 12: Výsledky Účinnosti v POTVRZENÍ (Intent-to-Treat (ITT) Populace)

Endpoint FASLODEX 500 mg
(N=362)
FASLODEX 250 mg
(N=374)
PFS1 Medián (měsíce) 6.5 5.4
Nebezpečí poměr c2 (95% CI3 ) 0.80 (0.68-0.94)
p-hodnota 0.006
OS4 Aktualizováno Analysis5 (% pacientů, kteří zemřeli) 261 (72.1%) 293 (78.3%)
Medián OS (měsíce) 26.4 22.3
Nebezpečí poměr c2 (95% CI3)6 0.81 (0.69-0.96)
ORR7 (95% CI3) 13.8% (9.7%, 18.8%) (33/240) 14.6% (10.5%, 19.4%) (38/261)
1 předplněná injekční stříkačka (Přežití bez Progrese)=čas mezi randomizací a v nejbližší progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Minimální doba sledování 18 měsíců.
2hazard poměr <1 zvýhodňuje FASLODEX 500 mg.
3CI=interval spolehlivosti
4OS=celkové přežití
5minimální doba sledování 50 měsíců.
6není statisticky významné, protože nebyly provedeny žádné úpravy multiplicity.
7NEBO (míra objektivní odpovědi), definovaná jako počet ( % ) pacientů s úplnou odpovědí nebo částečnou odpovědí, byla analyzována u hodnotitelných pacientů s měřitelným onemocněním na začátku (fulvestrant 500 mg N=240; fulvestrant 250 mg N=261). Minimální doba sledování 18 měsíců.

obrázek 6: Kaplan-Meier PFS: POTVRZENÍ ITT Populace


Kaplan-Meier PFS: POTVRZENÍ ITT Populaci - Ilustrace

Obrázek 7 : Kaplan-Meierova analýza OS (Minimální návazná doba Trvání 50 Měsíců): POTVRZENÍ ITT Populace


Kaplan-Meierova analýza OS(Minimální návazná doba Trvání 50 Měsíců): POTVRZENÍ ITT Populaci - Ilustrace

Srovnání FASLODEX 500 mg A Anastrozol 1 mg (FALCON)

randomizovaná, double-blind, double-dummy, multi-centrum studie (SOKOL, NCT01602380) FASLODEX 500 mg ve srovnání s anastrozolem 1 mg byla prováděna u postmenopauzálních žen s ER-pozitivním a/nebo PgR pozitivní, HER2-negativní lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří dosud nebyli léčeni hormonální terapie. Celkem bylo randomizováno 462 pacientů 1:1 pro příjem podání FASLODEX 500 mg jako intramuskulární injekce ve Dnech 1, 15, 29 a každých 28 (+/3) dnů poté, nebo podáváním 1 mg anastrozolu ústně. Tato studie porovnávala účinnost a bezpečnost přípravku FASLODEX 500 mg a anastrozolu 1 mg.

Randomizace byla stratifikována podle nastavení onemocnění (lokálně pokročilého nebo metastazujícího), použití předchozí chemoterapie pro pokročilé onemocnění a přítomnost nebo nepřítomnost měřitelného onemocnění.

hlavním měřítkem účinnosti studie bylo přežití bez progrese hodnocené zkoušejícím (PFS) hodnocené podle RECIST v. 1.1 (kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů). Klíčové sekundární výsledky účinnosti opatření zahrnovaly celkové přežití (OS), četnost objektivních odpovědí (ORR), trvání odpovědi (DoR).

pacienti zařazení do této studie měli střední věk 63 let (rozmezí 36-90). Většina pacientů (87%) měla na počátku metastazující onemocnění. Padesát pět procent (55%) pacientů mělo viscerální metastázy na začátku léčby. Celkem 17% pacientů dostalo jeden předchozí chemoterapeutický režim pro pokročilé onemocnění; 84% pacientů mělo měřitelné onemocnění. Místa metastáz byla následující: muskuloskeletální 59%, lymfatické uzliny 50%, respirační 40%, játra (včetně žlučníku) 18%.

výsledky účinnosti přípravku FALCON jsou uvedeny v tabulce 13 a na obrázku 8.

tabulka 13: Výsledky účinnosti ve FALCON (dle Posouzení Zkoušejícího, ITT Populace)

FASLODEX 500 mg
N=230
Anastrozol 1 mg
N=232
Přežití bez Progrese
Počet PFS Události (%) 143 (62.2%) 166 (71.6%)
Medián PFS (měsíce) 16.6 13.8
doba přežití bez progrese Poměr rizik (95% CI) 0.797 (0.637 -0.999)
p-hodnota 0.049
Celkově Survival1
Počet OS Události 67 (29.1%) 75 (32.3%)
Medián OS (měsíce) NR NR
OS Poměr rizik (95% CI) 0.874 (0.629 – 1.216)
Objektivní Odpovědi u Pacientů s Měřitelným Onemocněním N=193 N=196
Míra Objektivní Odpovědi (%, 95% CI) 46.1% (38.9%, 53.4%) 44.9% (37.8%, 52.1%)
Medián DoR (měsíce) 20.0 13.2
NR: nebylo dosaženo
1 Průběžná analýza OS s 61% z celkového počtu událostí, potřebných pro finální analýza OS.

Obrázek 8 : Kaplan-Meierův graf Přežití bez Progrese onemocnění (dle Posouzení Zkoušejícího, ITT Populace) – FALCON


Kaplan-Meierův graf Progrese-FreeSurvival (dle Posouzení Zkoušejícího, ITT Populace) - FALCON - Ilustrace

Srovnání přípravku FASLODEX 250 mg vs Anastrozol 1 mg V Kombinovaných Dat (Studie 0020 a 0021)

Účinnost přípravku FASLODEX byla založena ve srovnání se selektivní inhibitor aromatázy anastrozol ve dvou randomizovaných, kontrolovaných klinických studiích (jedna studie provedená v Severní Americe, Studie 0021, NCT00635713; druhá převážně v Evropě, studie 0020) u postmenopauzálních žen s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu. U všech pacientů došlo k progresi po předchozí léčbě antiestrogenem nebo progestinem pro karcinom prsu v adjuvans nebo pokročilém onemocnění.

střední věk účastníků studie byl 64 let. 81,6% pacientů mělo nádory ER+ a/nebo PgR+. Pacienti s ER – / PgR-nebo neznámými nádory museli prokázat předchozí odpověď na endokrinní terapii. Místa metastáz se vyskytla následovně: viscerální pouze 18,2%; viscera †“ postižení jater 23,0%; postižení plic 28,1%; kosti pouze 19,7%; měkké tkáně pouze 5,2%; kůže a měkké tkáně 18,7%.

V obou studiích, způsobilé pacienty s měřitelnými a/nebo hodnocených onemocnění byli randomizováni k léčbě buď přípravkem FASLODEX 250 mg intramuskulárně jednou za měsíc (28 dní, ± 3 dny) nebo anastrozol 1 mg perorálně jednou denně. Všichni pacienti byli hodnoceni měsíčně po dobu prvních tří měsíců a poté každé tři měsíce. Studie 0021 byla dvojitě zaslepená, randomizovaná studie u 400 postmenopauzálních žen. Studie 0020 byla otevřená, randomizovaná studie provedená u 451 postmenopauzálních žen. Pacienti ve skupině s přípravkem FASLODEX ve studii 0021 dostávali dvě samostatné injekce (2 x 2,5 mL), zatímco pacienti s přípravkem FASLODEX dostali ve studii 0020 jednu injekci (1 x 5 mL). V obou studiích byli pacienti zpočátku randomizováni také do dávky 125 mg za měsíc, ale Průběžná analýza ukázala velmi nízkou míru odpovědi a skupiny s nízkou dávkou byly sníženy.

výsledky studií po minimální době sledování 14,6 měsíce jsou shrnuty v tabulce 14. Účinnost přípravku FASLODEX 250 mg byla stanovena porovnáním míry objektivní odpovědi (ORR) a času do progrese (TTP) s anastrozolem 1 mg, aktivní kontrolou. Dvě studie vyloučit (jednostranný 97.7% mez spolehlivosti) inferiorita přípravku FASLODEX k anastrozolu 6,3% a 1,4% z hlediska ORR. Tam byl žádný statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (OS) mezi dvěma skupinami pacientů po následné trvání 28.2 měsíců ve Studii 0021 a 24,4 měsíce ve Studii 0020.

tabulka 14: Výsledky účinnosti ve Studiích 0020 a 0021 (Míra Objektivní Odpovědi (ORR) a Času do Progrese (TTP))

Endpoint Studie 0021 (Double-Blind) Studie 0020 (Open-Label)
FASLODEX Anastrozol FASLODEX Anastrozol
250 mg
N=206
1 mg
N=194
250 mg
N=222
1 mg
N=229
Objektivní Odpovědi Nádoru Počet (%) pacientů s CR1 + PR2 35 (17.0) 33 (17.0) 45 (20.3) 34 (14.9)
% Rozdíl v Odpovědi Nádoru Sazba (FAS5-ANA4) 2-sided 95.4% CI5 0.0 (-6.3, 8.9) 5.4 (-1.4, 14.8)
Čas do Progrese (TTP) Medián TTP (dny) 165 103 166 156
Nebezpečí Ratio6 2-sided 95.4% CI 0.9 (0.7, 1.1) 1.0 (0.8, 1.2)
Stabilní Onemocnění pro ≥24 týdnů (%) 26.7 19.1 24.3 30.1
Celkové Přežití (OS)
Zemřel n (%) Medián Přežití (dny) 152 (73.8%) 844 149 (76.8%) 913 167 (75.2%) 803 173 (75.5%) 736
Nebezpečí Ratio6 (2stranný 95% CI) 0.98 (0.78, 1.24) 0.97 (0.78, 1.21)
1CR=Kompletní Odpověď
2PR=Částečná Odpověď
3FAS=FASLODEX
4ANA=anastrozol
5CI=confidence Interval, Interval Spolehlivosti
6Hazard Poměr <1 laskavosti FASLODEX

Kombinovaná Terapie

Pacienti S HR-Pozitivní, HER2-Negativní Pokročilým Nebo Metastazujícím karcinomem Prsu, Kteří Měli Progresi Onemocnění při Nebo Po Předchozí Adjuvantní Nebo Metastazujícím Endokrinní Terapie

FASLODEX 500 mg v Kombinaci s Palbociclib 125 mg (PALOMA-3)

PALOMA-3 (NCT-1942135) byla mezinárodní, randomizovaná, double-blind, parallel group, multi-centrum studie přípravku FASLODEX plus palbociclib versus FASLODEX plus placebem provedené u žen s HR-pozitivním, HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu, bez ohledu na jejich menopauzální stav, jehož nemoc postupovala na nebo po předchozí endokrinní léčbě.

celkem 521 pre/postmenopauzálních žen byli randomizováni 2:1 FASLODEX plus palbociclib nebo FASLODEX plus placebo a v třídění podle zaznamenanou citlivostí k předchozí hormonální terapie, menopauzální status při vstupu do studie (pre/peri versus postmenopauzální), a přítomnost viscerálních metastáz. Palbociclib byl podáván perorálně v dávce 125 mg denně po dobu 21 po sobě jdoucích dnů, poté následuje 7 dní bez léčby. Fulvestrant 500 mg byl podáván ve dvou 5 mL injekcích, z nichž každá obsahovala fulvestrant 250 mg / 5 mL, jedna do každé hýždě, ve dnech 1, 15, 29 a poté každých 28 (+/-3) dní. Pre/perimenopauzálních žen do studie byli zařazeni a obdržel LHRH agonisty goserelin po dobu alespoň 4 týdnů před a po dobu trvání PALOMA-3.

Pacientů pokračovalo přiřazené léčby až do objektivní progrese onemocnění, symptomatické zhoršení, nepřijatelné toxicity nebo smrti odvolání souhlasu, podle toho, co nastalo první. Hlavní výsledky účinnosti studie byl zkoušejícím posouzeny PFS hodnocen podle RECIST v. 1.1.

pacienti zařazení do této studie měli medián věku 57 let (rozmezí 29 až 88). Většina pacientů ve studii byla bílá (74%), všichni pacienti měli ECOG PS 0 nebo 1 a 80% bylo postmenopauzálních. Všichni pacienti podstoupili předchozí systémovou léčbu a 75% pacientů dostalo předchozí chemoterapeutický režim. Dvacet pět procent pacientů nedostalo žádnou předchozí léčbu v prostředí metastazujícího onemocnění, 60% mělo viscerální metastázy a 23% mělo onemocnění pouze kostí.

výsledky PFS hodnocené zkoušejícím a konečné údaje o OS z PALOMA-3 jsou shrnuty v tabulce 15. Příslušné Kaplan-Meierovy grafy jsou znázorněny na obrázcích 9 a 10. Konzistentní výsledky PFS byly pozorovány v podskupinách pacientů v místě onemocnění, citlivosti na předchozí hormonální terapii a menopauzálním stavu. Po mediánu doby sledování 45 měsíců nebyly konečné výsledky OS statisticky významné.

tabulka 15: Efficacy Results in PALOMA-3 (Investigator Assessment, ITT Population)

FASLODEX plus Palbociclib FASLODEX plus Placebo
Progression-Free Survival for ITT N=347 N=174
Number of PFS Events (%) 145 (41.8%) 114 (65.5%)
Median PFS (months) (95% CI) 9.5 (9.2-11.0) 4.6 (3.5-5.6)
Hazard Ratio (95% CI) and p-value 0.461 (0.360-0.591) p <0.0001
Objektivní Odpovědi u Pacientů s Měřitelným Onemocněním N=267 N=138
Objektivní odpovědi rate1 (%, 95% CI) 24.6 (19.6-30.2) 10.9 (6.2-17.3)
Celkové Přežití v ITT populace N=347 N=174
Počet OS události (%) 201 (57.9) 109 (62.6)
Medián OS (měsíce) (95% CI) 34.9 (28.8, 40.0) 28.0 (23.6, 34.6)
Poměr rizik (95% CI) a p-hodnota 0.814 (0.644, 1.029), p=0.085723
N=počet pacientů; PFS=přežití bez progrese; CI=interval spolehlivosti; ITT=Záměr Léčit; OS=celkové přežití.
1odpovědi jsou založeny na potvrzených odpovědích.
2není statisticky významné při předem specifikované 2stranné hladině alfa 0,047.
32stranná p-hodnota z log-rank testu stratifikovaná přítomností viscerálních metastáz a citlivostí na předchozí endokrinní terapii na randomizaci.

obrázek 9 : Kaplan-Meierův graf Přežití bez Progrese onemocnění (dle Posouzení Zkoušejícího, ITT Populace) – PALOMA-3


Kaplan-Meier Plotof Přežití bez Progrese onemocnění (dle Posouzení Zkoušejícího, ITT Populace) -PALOMA-3 - Ilustrace

Obrázek 10 : Kaplan-Meierův graf Celkového Přežití (ITT Populace) – PALOMA-3


Kaplan-MeierPlot Celkové Přežití (ITT Populace) - PALOMA-3 - Ilustrace

FASLODEX 500 mg V Kombinaci S Abemaciclib 150 mg (MONARCH 2)

MONARCH 2 (NCT02107703) byla randomizovaná, placebem kontrolovaná, multi-centrum studie provedené u žen s HR-pozitivní, HER2-negativním metastatickým karcinomem prsu s onemocněním progresi po endokrinní léčbě léčených přípravkem FASLODEX plus abemaciclib versus FASLODEX plus placebo. Randomizace byla stratifikována podle místa onemocnění (viscerální, pouze kostní nebo jiné) a podle citlivosti na předchozí endokrinní terapii (primární nebo sekundární rezistence). Celkem 669 pacientů užívalo intramuskulární injekce přípravku FASLODEX 500 mg v den 1 a 15 cyklus 1 a pak 1. Den cyklu 2 a dále (28-denní cykly), plus abemaciclib nebo placeba perorálně dvakrát denně. Pre/perimenopauzálních žen do studie byli zařazeni a obdržel gonadotropin-uvolňujícího hormonu agonisty goserelin po dobu alespoň 4 týdnů před a po dobu trvání MONARCH 2. Pacienti zůstali na kontinuální léčbě až do vývoje progresivního onemocnění nebo nezvladatelné toxicity.

medián věku pacientů byl 60 let (rozmezí 32-91 let) a 37% pacientů bylo starších 65 let. Většina byla bílá (56%) a 99% pacientů mělo výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. Dvacet procent (20%) pacientů mělo de novo metastatické onemocnění, 27% mělo onemocnění pouze kostí a 56% mělo viscerální onemocnění. Dvacet pět procent (25%) pacientů mělo primární rezistenci na endokrinní terapii. Sedmnáct procent (17%) pacientů bylo pre-nebo perimenopauzálních.

výsledky účinnosti ze studie MONARCH 2 jsou shrnuty v tabulce 16, na obrázku 11 a na obrázku 12. Hodnocení PFS založené na zaslepeném nezávislém radiologickém hodnocení bylo v souladu s hodnocením zkoušejícího. Konzistentní výsledky byly pozorovány ve stratifikačních podskupinách pacientů v místě onemocnění a rezistenci na endokrinní terapii pro PFS a OS.

tabulka 16: Výsledky účinnosti ve MONARCH 2 (Intent-to-Treat Populace)

FASLODEX plus Abemaciclib FASLODEX plus Placebo
Přežití bez Progrese (dle Posouzení Zkoušejícího) N=446 N=223
Počet pacientů s událostí (n, %) 222 (49.8) 157 (70.4)
Medián (měsíce, 95% CI) 16.4 (14.4, 19.3) 9.3 (7.4, 12.7)
poměr rizik (95% CI)1 0.553 (0.449, 0.681)
p-hodnota1 p<0.0001
Celkově Survival2
Počet úmrtí (n, %) 211 (47.3) 127 (57.0)
Medián OS v měsících (95% CI) 46.7 (39.2, 52.2) 37.3 (34.4, 43.2)
poměr rizik (95% CI)1 0.757 (0.606, 0.945)
p-hodnota1 p=0.0137
Objektivní Odpovědi u Pacientů s Měřitelným Onemocněním N=318 N=164
Objektivní odpovědi rate3 (n, %) 153 (48.1) 35 (21.3)
95% CI 42.6, 53.6 15.1, 27.6
Zkratky: CI=confidence interval, interval spolehlivosti, OS=celkové přežití.
1stratifikováno podle místa onemocnění (viscerální metastázy vs. metastázy pouze v kostech vs. jiné) a rezistence na endokrinní terapii (primární rezistence vs. sekundární rezistence)
2údaje z předem specifikované průběžné analýzy (77% počtu událostí potřebných pro plánovanou konečnou analýzu) s hodnotou p ve srovnání s přidělenou alfa 0,021.
3úplná odpověď + částečná odpověď.

Obrázek 11 : Kaplan-Meierovy Křivky Přežití bez Progrese: FASLODEX Plus Abemaciclib versus FASLODEX plus Placebo (MONARCH 2)


Kaplan-MeierCurves-Přežití bez Progrese -: FASLODEX Plus Abemaciclib versus FASLODEXplus Placebo (MONARCH 2) - Illustration

Figure 12 : Kaplan-Meier Curves of Overall Survival: FASLODEX plus Abemaciclib versus FASLODEX plus Placebo (MONARCH 2)


Kaplan-MeierCurves of Overall Survival: FASLODEX plus Abemaciclib versus FASLODEX plusPlacebo (MONARCH 2) - Ilustrace

Postmenopauzálních Žen S HR-Pozitivním, HER2 Negativním Pokročilým Nebo Metastazujícím karcinomem Prsu, Pro Počáteční Endokrinní Terapii Založené na Nebo Po Progresi Onemocnění Na Endokrinní Terapii

FASLODEX 500 mg V Kombinaci S Ribociclib 600 mg (MONALEESA-3)

MONALEESA-3 (NCT 02422615) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolované studie přípravku FASLODEX plus ribociclib versus FASLODEX plus placebem provedené u žen po menopauze s hormonální receptor pozitivní, HER2-negativní, pokročilý karcinom prsu, kteří nedostali žádnou nebo pouze jednu linii předchozí endokrinní léčby.

celkem 726 pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 pro příjem FASLODEX plus ribociclib nebo FASLODEX plus placebo a rozvrstvené podle přítomnosti jater a/nebo plicních metastáz a předchozí endokrinní léčbě pokročilého nebo metastazujícího onemocnění. Fulvestrant 500 mg byl podáván nitrosvalově ve Dnech 1, 15, 29, a jakmile jednou měsíčně, buď s ribociclib 600 mg nebo placeba perorálně jednou denně po dobu 21 po sobě jdoucích dnů, poté následuje 7 dní volno až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Hlavní výsledky účinnosti opatření pro studii byla zkoušejícím posouzeny přežití bez progrese (PFS) pomocí Kritérií Hodnocení Odpovědi u Solidních Nádorů (RECIST) v1.1.

pacienti zařazení do této studie měli střední věk 63 let (rozmezí 31 až 89). Ze zařazených pacientů bylo 47% ve věku 65 let a starších, z toho 14% ve věku 75 let a starších. Zařazenými pacienty byli především běloši (85%), Asiaté (9%) a Černoši (0, 7%). Téměř všichni pacienti (99,7%) měli výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Do této studie byli zařazeni pacienti první a druhé linie (z nichž 19% mělo de novo metastatické onemocnění). Čtyřicet tři procent (43%) byli pacienti léčeni chemoterapií v adjuvantní vs. 13% v neoadjuvantní nastavení a 59% dostal endokrinní terapie v adjuvantní vs. 1% v neoadjuvantní nastavení před vstupem do studie. Dvacet jedna procent (21%) pacientů mělo onemocnění pouze kostí a 61% mělo viscerální onemocnění. Demografie a výchozí charakteristiky onemocnění byly vyvážené a srovnatelné mezi rameny studie.

výsledky účinnosti přípravku MONALEESA-3 jsou shrnuty v tabulce 17, na obrázku 13 a na obrázku 14. Konzistentní výsledky byly pozorovány v podskupinách stratifikačního faktoru v místě onemocnění a předchozí endokrinní léčbě pokročilého onemocnění.

tabulka 17: Efficacy Results – MONALEESA-3 (Investigator Assessment, Intent-to-Treat Population)

FASLODEX plus Ribociclib FASLODEX plus Placebo
Progression-free survival* N=484 N=242
Events (n, %) 210 (43.4%) 151 (62.4%)
Median (months, 95% CI) 20.5 (18.5, 23.5) 12.8 (10.9, 16.3)
Hazard Ratio (95% CI) 0.593 (0.480 to 0.732)
p-hodnota1 <0.0001
Celkové Přežití N=484 N=242
Událostí (n, %) 167 (34.5%) 108 (44.6%)
Medián (měsíce, 95% CI) NR (42.5, NR) 40.0 (37.0, NR)
Poměr rizik (95% CI) 0.724 (0.568, 0.924)
p-hodnota1 0.00455
Celková Odpověď Rate2* N=379 N=181
Pacienti s měřitelným onemocněním (95% CI) 40.9 (35.9, 45.8) 28.7 (22.1, 35.3)
Zkratka: NR, nebylo dosaženo
1p-hodnota se získá z jednoho-stranný log-rank
2Based na potvrzen odpovědi
*dle Posouzení Zkoušejícího

Obrázek 13 : Kaplan-Meierova analýza Přežití bez Progrese Křivky – MONALEESA-3 (Intent-to-Treat, hodnocení Zkoušejícím)


Kaplan-Meier Progrese Zdarma SurvivalCurves â€

Obrázek 14 : Kaplan-Meierův graf Celkového Přežití – MONALEESA-3 (Intent-to-Treat Populace)


Kaplan-Meierplot Celkového Přežití â€

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.